RNA结合蛋白ZCCHC4的靶向药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物技术和医学领域，具体是RNA结合蛋白ZCCHC4靶向药物的应用，具体涉及ZCCHC4的抑制剂或ZCCHC4编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸在制备用于抗肿瘤的药物中的用途，且进一步涉及上述物质在制备化疗药物增敏剂中的用途以及相应的药物组合物。本发明专利技术可用于抑制肿瘤发生发展，提高化疗药物对肿瘤的疗效，具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
RNA结合蛋白ZCCHC4的靶向药物的应用
本专利技术涉及生物技术和医学领域，具体地说，是一种RNA结合蛋白ZCCHC4的靶向药物在抗肿瘤，促进肿瘤化疗疗效中的效应、作用机制、实施方法和用途。
技术介绍
肝癌是男性第五大常见肿瘤类型，女性第七大常见肿瘤类型(Bray,F.等，Internationaljournalofcancer.2013；132:1133-1145.)，70％-90％的原发性肝癌是肝细胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。中国是肝癌大国，2015年的新发病例和死亡病例分别是466100例和422100例，在全球病例中占了超过半数。在中国，肝癌患者的生存率较差，年龄标准化后的五年生存率仅为10.1％，造成生存率低下的主要原因是缺乏有效的早期诊断方法，大多数肝癌患者被确诊时已是癌症晚期阶段(Fu,J.等，Cancerletters.2018；412:283-288.)。由于肝癌风险因素的多样性、个体对环境或遗传因素的敏感性差异、肿瘤形态的多样性、以及信号通路紊乱和肿瘤微环境的差异性，肝癌是一种异质性极高的疾病。肝癌异质性限制了肝癌的早期发现以及特异性治疗靶标的选择(Schork,N.J.,Nature.2015；520:609-611；Cyranoski,D.,Nature.2016；529:9-10.)。此外，由于晚期肝癌恶性程度高、肿瘤进展快，同时现有化疗药物的毒性较高、选择性较低，导致晚期肝癌的治疗效果不佳(Fu,J.等，Cancerletters.2018；412:283-288.)。因此，深入理解肝癌发生发展机制，发现抑制肝癌发生发展的新靶点迫在眉睫。转录后修饰是重要的表观调控机制，参与多种生命活动，如多能干细胞分化(Ye,J.等，Cellstemcell.2014；15:271-280)、精子形成(Lin,Z.等，Biochimicaetbiophysicaacta.Generegulatorymechanisms.2018.)、肿瘤发生发展(Qi,L.等，Cancerresearch.2014；74:1301-1306.)以及心脏纤维化、先天性巨结肠症、类风湿性关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、颞叶癫痫、自闭症、肺动脉高压等疾病形成过程(Piletic,K.等，Archivesoftoxicology.2016；90:2405-2419.)。转录后修饰包括RNA剪接、编辑、3’多聚腺苷酸化、5’加帽、RNA稳定性、RNA定位、RNA修饰、RNA翻译、RNA降解等RNA代谢过程(Dreyfuss,G.等，Molecularcellbiology.2002；3:195-205；Mitchell,S.F.等，Molecularcell.2014；54:547-558.)。非编码RNA和RNA结合蛋白(RNAbindingprotein，RBP)是转录后修饰的重要参与者，许多RNA都与RNA结合蛋白结合在一起形成核糖核蛋白复合物(ribonucleoproteincomplex，RNP)发挥作用，RNP结构或功能缺陷会导致疾病发生，包括肿瘤形成(Mihailovic,M.K.等，Biochemistry.2017；56:1367-1382；Cooper,T.A.等，Cell.2009；136:777-793；Pereira,B.等，Trendsincancer.2017；3:506-528.)。肿瘤中RBP表达异常和功能异常已被广泛报道。许多文献提供免疫组化的证据指出RBP在癌组织中的表达与癌旁组织存在差异，且与病人的预后相关(Patry,C.等，Cancerresearch.2003；63:7679-7688；Busa,R.等，Oncogene.2007；26:4372-4382；Yang,G.等，Gastroenterology.2010；138:231-240；King,C.E.等，Cancerresearch.2011；71:4260-4268；Ortiz-Zapater,E.等，Naturemedicine2011；18：83-90；Janiszewska,M.等，Genes&development.2012；26:1926-1944.)，对TCGA(theCancerGenomeAtlas)数据库进行生物信息分析，发现在不同肿瘤中癌与癌旁的RBP表达差异是一致的(Wang,J.等，BMCgenomics.2015；16Suppl:S5；Kechavarzi,B.等，Genomebiology.2014；15:R14；Sebestyen,E.等，Genomeresearch.2016；26:732-744.)。肿瘤中造成RBP功能异常的因素包括基因组改变(Sebestyen,E.等，Genomeresearch.2016；26：732-744.)、转录和转录后修饰调控(David,C.J.等，Nature.2010；463:364-368；Jiang,Y.等，TheJournalofbiologicalchemistry.2014；289:3164-3175.)以及翻译后修饰(Babic,I.等，Oncogene.2004；23:3781-3789；Nakka,K.K.等，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica.2015；112:E3374-3383.)。RBP能够通过调节RNA的成熟、翻译、定位和稳定性影响肿瘤的发生发展，还能通过结合DNA影响肿瘤发生发展。由于RBP在转录后修饰中的重要作用，即使是微小的改变也能造成重大的影响。RBP功能的异常常常能够影响多个肿瘤标志性特征，如肿瘤增殖、肿瘤转移、肿瘤死亡抵抗、肿瘤代谢紊乱、肿瘤免疫逃逸、肿瘤基因组不稳定性等。RBP功能复杂，既有促癌的，也有抑癌的。如KHSRP在肝癌和肺癌中是促癌基因(Malz,M.等，Hepatology.2009；50:1130-1139.)，但在乳腺癌中是抑癌基因(Puppo,M.等，Cellreports.2016；16:967-978.)，而同一家族成员中LARP6在乳腺癌中是促癌基因(Stavraka,C.等，Biomolecules.2015；5:2701-2722.)，而LARP7在乳腺癌中是抑癌基因(Ji,X.等，eLife.2014；3:e02907.)。目前，已有部分RBP进入肿瘤治疗相关临床试验。RBP可以用来指导临床肿瘤患者用药和预后，如TatarianT团队发现细胞质HuR(cHuR)可以作为胰腺癌患者化疗反应的预测标志物(Tatarian,T.等，Annalsofsurgery.2018；267:364-369.)。RBP也可以直接作为临床肿瘤患者的用药靶点，如靶向eIF4E的药物与伊立替康联合使用，能提高结直肠癌的治疗效果(Duffy,A.G.等，Internationaljournalofcancer.2016；139:1648-1657.)。这些临床试验本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.ZCCHC4的抑制剂或ZCCHC4编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.ZCCHC4的抑制剂或ZCCHC4编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸在制备用于抗肿瘤的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，
所述ZCCHC4选自：
(a)SEQIDNO:2所示的氨基酸序列；或
(b)与SEQIDNO:2所示的氨基酸序列同源，且具有促进肿瘤发生发展作用的蛋白质或多肽；或
(c)(a)或(b)的氨基酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸、且具有促进肿瘤发生发展作用的由(a)或(b)衍生的蛋白质或多肽；
所述ZCCHC4编码序列选自：
(i)SEQIDNO:1的核苷酸序列；或
(ii)在严格条件下与(i)限定的核苷酸序列杂交的分子；或
(iii)(i)或(ii)的核苷酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个核苷酸、且编码具有促进肿瘤发生发展作用的蛋白质或多肽的分子；
所述ZCCHC4的抑制剂选自：阻断ZCCHC4促瘤功能的小分子化合物、以脂质体或者纳米颗粒包裹的靶向ZCCHC4的化合物；
所述ZCCHC4编码序列的干扰RNA或反义寡核苷酸选自：能与ZCCHC4编码序列杂交的特异性抑制ZCCHC4转录的干扰RNA或反义寡核苷酸、经过修饰增加稳定性的ZCCHC4编码序列干扰RNA或反义寡核苷酸、脂质体或其他适配子承载的干扰RNA或反义寡核苷酸。


3.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱哈，曹雪涛，陈坤，刘娟，陈亚丽，张晓敏，周玉梅，徐俊芳，程玉洁，刘秋燕，钱程，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31