Na/K-ATP酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了Na/K‑ATP酶抑制剂及其应用。具体地，本发明专利技术提供了Na/K‑ATP酶抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)促进脂肪分解；和/或(b)降低脂肪含量。

【技术实现步骤摘要】
Na/K-ATP酶抑制剂及其应用
本专利技术涉及生物医药领域。更具体地，本专利技术涉及Na/K-ATP酶抑制剂及其应用。
技术介绍
由于社会的进步和科技的发展，上世纪及其以前严重威胁人类的疾病如传染性疾病，由于抗生素等药物的出现其危害有了显著的降低。而癌症，心血管疾病，神经退行性疾病和代谢性疾病等慢性病成为了目前人类社会面临的主要健康威胁。肥胖，定义为个体脂肪过度积累，量化为体重指数(BMI，Bodymassindex，BMI等于体重(kg)除以身高(m)的平方)大于30，已然是一个全球性的生物医学问题，虽然曾经主要流行在北美，欧洲等西方发达国家。然而根据世界卫生组织统计，全球大约13％的人口为肥胖人群，肥胖的人数从1980年的8.57千万到2013年的21千万，大约20年间总数翻了一倍。以特别严重的美国为例，2013-2014年间，总人口的大约1/3为肥胖人群，其中男性的肥胖率大约为35％，而女性的肥胖率则高达40％。肥胖伴随着一系列并发症，如2型糖尿病，心血管疾病和高血压，同时有着发生脂肪肝，肾疾病，中风，癌症，骨关节炎，不育等的高风险性，严重的影响了人体健康和生活质量，同时也给社会带来巨大的经济压力。可能由于营养摄入和储存对个体的生存来说是如此的重要，所以发展减肥药物去调控这个过程的道路才如此艰辛，这也使得肥胖药物市场有着巨大的空缺。虽然有很多的副作用，但是肥胖给人体的各个组织和器官如此大的压力和负担，所以对于很多肥胖的人而言，减轻体重是势在必行的。但是用于治疗肥胖的药物的研发史是一个相当不成功的过程，几乎所有治疗肥胖的药物都伴随着严重的副作用，导致大部分药物上市后很快就下市。因此，本领域迫切需要开发一种新的治疗靶点、新的药物或新的策略。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种新的治疗靶点、新的药物或新的策略。本专利技术第一方面提供了一种Na/K-ATP酶抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)促进脂肪分解；和/或(b)降低脂肪含量。在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：(i)降低哺乳动物进食量；(ii)减少哺乳动物的饮水量；(iii)降低哺乳动物的体重；(iv)治疗肥胖或其相关疾病；(v)增强脂肪代谢。在另一优选例中，所述促进脂肪分解的同时不降低哺乳动物的进食量。在另一优选例中，所述哺乳动物包括啮齿动物(如小鼠、大鼠)、灵长动物和人。另一优选例中，所述哺乳动物包括正常的哺乳动物和患有肥胖或其相关疾病的哺乳动物。在另一优选例中，所述肥胖或其相关疾病选自下组：肥胖、糖尿病、高血脂、高胆固醇、脂肪肝、动脉粥样硬化、或其组合。在另一优选例中，所述促进脂肪分解包括促进白色脂肪分解。在另一优选例中，Na/K-ATP酶抑制剂选自下组：HLY72及其衍生物、强心甾类Na/K-ATP酶抑制剂、非甾类Na/K-ATP酶抑制剂、或其组合。在另一优选例中，所述强心甾类化合物选自下组：洋地黄毒苷、夹竹桃苷、地高辛及其衍生物、或其组合。在另一优选例中，Na/K-ATP酶抑制剂选自下组：HLY72及其衍生物、非甾类Na/K-ATP酶调节剂、或其组合。在另一优选例中，所述HLY72及其衍生物的结构如式I所示：式中，各R0各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-OC1-C8烷基、R3-C(O)-、R4-C(O)-O-CH2-、-O-R8、R5(R6)N-、取代或未取代的5-20元杂环基、-OH、和取代或未取代的苄基；其中，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，并且所述取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：-OH、氧代(＝O)、-CN、硝基、羧基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、和-NRcRd；n为1、2、3或4，优选地1、2或3，更优选1或2；R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、和取代或未取代的C3-C6环烷基；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、硝基、羧基、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C20链烯基、取代或未取代的C2-C20链炔基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C12芳基或C4-C10杂芳基、和取代或未取代的苄基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NRcRd、和硝基；各R2各自独立地选自下组：-O-R7，其中R7选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8链炔基、-(CH2)m-取代或未取代的C6-C12芳基或C4-C10杂芳基或取代未取代的C2-C6链炔基和取代或未取代的C3-C8环烷基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤素、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NRcRd、和硝基；m为0-6的正整数，优选1、2、3或4；R9选自下组：H、＝X、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的C2-C6链炔基、卤素、取代或未取代的C1-C3烷氧基和取代或未取代的C3-C6环烷基，所述取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：-OH、氧代(＝O)、-CN、硝基、羧基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、和-NRcRd；X为O或S；q为0、1、2、3或4；R3和R4各自独立地选自下组：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、卤素、-OH、-CN、-NRcRd、硝基、或其组合；R5和R6各自独立地选自下组：H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、-OH、-CN；或者R5和R6与相邻的N一起构成4-8元的含氮杂环；或者，各R2可以和相连的C原子共同形成含有至少一个氧原子的、取代或未取代的5-20元杂环基，并且所述5-20元杂环基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，其中所述取代为具有一个或多个选自下组的取代基：C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤素、-OH、-CN、-NRcRd、和硝基；Rc、Rd各自独立地为H、C1-C3烷基、或C3-C6环烷基。在另一优选例中，所述的任一取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：-OH、氧代(＝O)、-CN、硝基、羧基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Na/K-ATP酶抑制剂的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)促进脂肪分解；和/或(b)降低脂肪含量。/n在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：/n(i)降低哺乳动物进食量；/n(ii)减少哺乳动物的饮水量；/n(iii)降低哺乳动物的体重；/n(iv)治疗肥胖或其相关疾病；/n(v)增强脂肪代谢。/n

【技术特征摘要】
1.一种Na/K-ATP酶抑制剂的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于(a)促进脂肪分解；和/或(b)降低脂肪含量。
在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：
(i)降低哺乳动物进食量；
(ii)减少哺乳动物的饮水量；
(iii)降低哺乳动物的体重；
(iv)治疗肥胖或其相关疾病；
(v)增强脂肪代谢。


2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Na/K-ATP酶抑制剂选自下组：HLY72及其衍生物、强心甾类Na/K-ATP酶抑制剂、非甾类Na/K-ATP酶抑制剂、或其组合。


3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Na/K-ATP酶抑制剂选自下组：HLY72及其衍生物、非甾类Na/K-ATP酶抑制剂、或其组合。


4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述HLY72及其衍生物的结构如式I所示：



式中，
各R0各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的-OC1-C8烷基、R3-C(O)-、R4-C(O)-O-CH2-、-O-R8、R5(R6)N-、取代或未取代的5-20元杂环基、-OH、和取代或未取代的苄基；其中，所述杂环基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，并且所述取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：-OH、氧代(＝O)、-CN、硝基、羧基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、和-NRcRd；n为1、2、3或4，优选地1、2或3，更优选1或2；R8选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、和取代或未取代的C3-C6环烷基；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：-OH、-CN、硝基、羧基、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；R1选自下组：H、取代或未取代的C1-C30烷基、取代或未取代的C2-C20链烯基、取代或未取代的C2-C20链炔基、取代或未取代的C1-C20烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-(CH2)m-C6-C12芳基或C4-C10杂芳基、和取代或未取代的苄基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NRcRd、和硝基；
各R2各自独立地选自下组：-O-R7，其中R7选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8链炔基、-(CH2)m-取代或未取代的C6-C12芳基或C4-C10杂芳基或取代未取代的C2-C6链炔基和取代或未取代的C3-C8环烷基；所述杂芳基含有1-3个选自N、O、S的杂原子，并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基取代：C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤素、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NRcRd、和硝基；m为0-6的正整数，优选1、2、3或4；
R...

【专利技术属性】
技术研发人员：周云夫，李林，陈铎之，郝小江，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31