本申请涉及用于鉴定可能受益于治疗剂应用的受试者的组合物和方法。本发明专利技术利用治疗性单克隆抗体对单一表位的特异性以确定治疗性单克隆抗体是否与患者中/来自患者的生物材料相互作用。靶向复合物包含：1.抗体A，其中抗体A是潜在的治疗性单克隆抗体或其片段，其包含(a)对目标表位具有特异性的可变区，和(b)人恒定区；和2.抗体B，其中抗体B识别抗体A的人恒定区。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于鉴定可能受益于治疗剂治疗的受试者的夹心酶联免疫吸附测定相关申请的交叉引用本申请要求2018年3月27日提交的美国临时申请号62/648,718和2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,288的优先权，它们各自特此整体并入本文。
本专利技术涉及用于鉴定可能受益于治疗性单克隆抗体治疗的受试者的组合物和方法。
技术介绍
在药物开发过程中以及在之后的患者护理中，有用的是测试已将单克隆抗体(mAb)设计成与之相互作用的靶蛋白在临床样品中的存在和/或表达水平。尽管针对特定分析物(通常是蛋白或蛋白的部分)来产生mAb，但每种mAb可能与靶分析物的不同表位反应。也可能是不同mAb可以与同一表位反应的情况，但由于mAb产生的性质，mAb可能具有不同的序列和对目标分析物不同的亲和力。由于每种mAb代表独特的材料，解决特定治疗性mAb是否与患者体内/来自患者的生物材料相互作用的最有效方式是创建一种包含与优选测定试剂相同的治疗性mAb分析物结合区的测定。如果使用另一种测定试剂类型，例如另一种抗体试剂，则该第二种测定试剂很有可能针对不同的分析物表位，因此不会特异性地鉴定患者材料(体内或体外)和治疗性mAb之间的预期相互作用。在当前的实践中，开发mAb药物的公司经常基于抗体来共同研究和/或共同开发免疫组织化学(IHC)试验，所述抗体针对与mAb药物所靶向的蛋白相同的蛋白而制备。这经常通过在当前供应商目录中搜索试剂(例如，单克隆或多克隆抗体)来完成。如果找到一种或多种，该公司将对目录产品进行测试以评估产品在IHC中的特性。除了上述技术问题(不同的表位)以外，由于任何数目的因素，包括不稳定的来源材料(诸如不稳定的杂交瘤)、制造质量差、知识产权问题和/或商业化权利，商业供给可能不适合用在临床试验开发中。因为这些原因，当前的筛选和鉴定技术易于产生假阳性和假阴性。如果不能找到合适的试剂，该公司可以选择通过本领域的标准方法创建新的Ab试剂。这将具有许多相同的技术缺点，此外可能需要6到12个月的开发时间，从而减缓药物开发项目。因此，需要鉴定哪些患者最可能受益于治疗剂的方法。
技术实现思路
本专利技术的实施方案包括用于鉴定可受益于治疗剂的受试者的组合物和方法。本专利技术可以以多种方式实施。在某些方面，本专利技术包括用于鉴定可能受益于治疗剂的受试者的靶向复合物的组合物。在某些实施方案中，所述靶向复合物包含抗体A和抗体B。抗体A进一步包含潜在的治疗性单克隆抗体或其片段。在某些情况下，单克隆抗体可以包含对目标表位具有特异性的可变区和人恒定区。抗体B进一步包含识别抗体A的人恒定区的抗体。抗体A和抗体B可以结合在一起以形成靶向复合物。在另一个方面，本专利技术包括用于制备靶向复合物的方法。抗体A可以与抗体B反应以产生靶向复合物。一旦抗体A与抗体B形成复合物，就纯化靶向复合物以除去任何未结合的试剂。在另一个方面，本专利技术包括用于鉴定可能受益于治疗剂治疗的受试者的方法。治疗剂可以包含单克隆抗体或其部分。用于鉴定可能受益于治疗剂治疗的受试者的步骤包括：(i)获得样品，(ii)将所述样品与靶向复合物一起温育，(iii)检测抗原-抗体复合物；和(iv)预测受试者是否对治疗剂有应答。靶向复合物可以包含抗体A和抗体B。抗体A进一步包含潜在的治疗性单克隆抗体或其片段。在某些情况下，单克隆抗体可以包含对目标表位具有特异性的可变区和人恒定区。抗体B进一步包含识别抗体A的人恒定区的抗体。附图说明图1显示了通过治疗性单克隆抗体(AbA)的靶表位(表位A)检测肿瘤蛋白的表达的优选实施方案。图2显示了治疗性单克隆抗体(AbA)和肿瘤蛋白的特定表位(表位A)之间的相互作用。图3显示了通过并非治疗性单克隆抗体的靶标的表位(表位C)检测肿瘤蛋白的表达。图4显示了用于鉴定可能受益于治疗性单克隆抗体的受试者的抗原结合测定的优选实施方案。图5显示了用于鉴定可能受益于多种不同治疗性单克隆抗体的受试者的抗原结合测定的优选实施方案。具体实施方式定义除非在本文中另外定义，否则与本专利技术相关使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文有其它规定，否则单数形式的术语应当包括复数，而复数形式的术语应当包括单数。通常，与本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白和核酸化学及杂交相关使用的命名及其技术是本领域众所周知和常用的那些。除非另外指出，通常根据本领域众所周知的和在贯穿本说明书讨论的各种一般和更具体参考文献中描述的常规方法执行已知的方法和技术。如本领域中通常所完成的或如本文所述的，根据制造商的说明书，进行酶反应和纯化技术。结合本文描述的实验室规程和技术使用的命名法是本领域众所周知和常用的那些。除非另有说明，下面的术语应当理解为具有下述含义：本文中使用的术语“一个”、“一种”和“所述”可以表示一个/一种或多个/多种，除非另外特别指出。除非明确指出仅表示备选物，或者备选物是相互排斥的，否则术语“或”的应用用于指“和/或”，尽管本公开内容支持仅表示备选物和“和/或”的定义。本文中使用的“另一”可以是指至少第二或更多。贯穿本申请，术语“约”用于指示，值包括用于确定该值的装置、方法的固有误差变化，或在样品之间存在的变化。术语“生物样品”表示从受试者分离的组织或流体的样品，包括、但不限于例如血液、血浆、血清、粪便物、尿、骨髓、胆汁、脊髓液、淋巴液、皮肤样品、来自身体(例如来自皮肤、呼吸道、肠道和泌尿生殖道)的外部分泌物、泪液、唾液、乳汁、血细胞、器官、活检物以及体外细胞培养组分样品，例如由细胞和组织在培养基中的生长产生的条件培养基，例如重组细胞和细胞组分。术语“指示剂”或“指示剂部分”或“可检测部分”或“可检测的生物分子”或“报道分子”或“标记物”表示提供可在定性或定量测定中测量的信号的分子。例如，指示剂部分可以包含可用于将底物转化为可测量的产物的酶。指示剂部分可以是催化产生生物发光发射的反应的酶(例如，萤光素酶、HRP或AP)。或者，指示剂部分可以是可以定量的放射性同位素。或者，指示剂部分可以是荧光团。或者，可以使用其它可检测的分子。术语“抗原”表示细胞表面上的一个分子或一组分子，或包括这样的分子或一组分子的复合物，可用于本专利技术目的的单克隆抗体的抗原结合位点与所述分子结合。术语“多肽”、“肽”或“蛋白”表示通过相邻残基的α-氨基和羧基之间的肽键彼此连接的线性氨基酸残基系列。术语“抗体”表示由一个或多个多肽组成的蛋白，所述多肽基本上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因的片段编码。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链被分类为κ或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ或ε，它们又分别定义了免疫球蛋白类别IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。术语“治疗剂”或“潜在治疗剂”表示能够在疾病状态下产生疗效的物质。本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向复合物，其包含：/n(i)抗体A，其中抗体A是潜在的治疗性单克隆抗体或其片段，所述抗体A包含：/n(a)对目标表位具有特异性的可变区，和/n(b)人恒定区；和/n(ii)抗体B，其中抗体B识别抗体A的人恒定区。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180327 US 62/648,718;20180413 US 62/657,2881.一种靶向复合物，其包含：
(i)抗体A，其中抗体A是潜在的治疗性单克隆抗体或其片段，所述抗体A包含：
(a)对目标表位具有特异性的可变区，和
(b)人恒定区；和
(ii)抗体B，其中抗体B识别抗体A的人恒定区。
2.权利要求1所述的靶向复合物，其中所述单克隆抗体是IgG。
3.权利要求1所述的靶向复合物，其中所述单克隆抗体片段是Fab片段。
4.权利要求1所述的靶向复合物，其中所述可变区是小鼠的。
5.权利要求1所述的靶向复合物，其中所述单克隆抗体是完全人的。
6.权利要求1所述的靶向复合物，其中所述单克隆抗体是嵌合的。
7.权利要求1所述的靶向复合物，其中所述单克隆抗体是人源化的。
8.权利要求1所述的靶向复合物，其中抗体B是单克隆抗体或多克隆抗体。
9.权利要求1所述的靶向复合物，其中针对抗体A的人恒定区在动物中产生抗体B。
10.权利要求9所述的靶向复合物，其中所述动物是小鼠或兔。
11.权利要求1所述的靶向复合物，其中将抗体B缀合至检测部分。
12.权利要求11所述的靶向复合物，其中所述检测部分包含荧光团、荧光蛋白、颗粒或酶中的至少一种。
13.权利要求12所述的靶向复合物，其中所述酶包含萤光素酶、磷酸酶、过氧化物酶或糖苷酶中的至少一种。
14.一种制备靶向复合物的方法，所述方法包括：
(i)使抗体A与抗体B反应，
其中抗体A是潜在的治疗性单克隆抗体或其片段，其包含：
(a)对目标表位具有特异性的可变区，和
(b)人恒定区，
其中抗体B识别抗体A的人恒定区；和
(ii)纯化所述靶向复合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述单克隆抗体是IgG。
16.权利要求14所述的方法，其中所述单克隆抗体片段是Fab片段。
17.权利要求14所述的方法，其中所述可变区是小鼠的。
18.权利要求14所述的方法，其中所述单克隆抗体是完全人的。
19.权利要求14所述的方法，其中所述单克隆抗体是嵌合的。
20.权利要求14所述的方法，其中所述单克隆抗体是人源化的。
21.权利要求14所述的方法，其中抗体B是单克隆抗体或多克隆抗体。
22.权利要求14所述的方法，其中针对抗体A的人恒定区在动物中产生抗体B。
23.权利要求22所述的方法，其中所述动物是小鼠或兔。
24.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·舒斯特，
申请(专利权)人：美国控股实验室公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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