【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL2Rβ/共同γ链抗体本申请要求2017年11月10日提交的SG10201709289S、2018年4月4日提交的US62/652501和2018年9月24日提交的US62/735347的优先权,其内容和要素出于所有目的通过引入并入本文。专利
本专利技术涉及分子生物学领域以及医学治疗和预防方法。具体地,本专利技术涉及能够与白介素2受体β(IL-2Rβ;CD122)和共同γ链(γc;CD132)结合的抗原结合分子。专利技术背景IL-2是必需的细胞因子,在维持T细胞稳态和介导适当的免疫反应中起着核心作用。它作为免疫刺激剂的高效能已导致可用于治疗多种疾病的临床应用,包括癌症和艾滋病;它也被广泛用作疫苗佐剂,以刺激各种效应细胞的活化和增殖。但是,有效治疗某些疾病所需的高剂量IL-2具有剧毒。这种疗法的主要不良反应包括血管渗漏综合症(VLS),导致血管内液在肺和肝等器官中积聚,继而引起肺水肿和肝损害。除了停止治疗外,没有其他治疗VLS的方法。IL-2通过结合不同细胞类型上表达的受体成分的不同组合来发挥其多 ...
【技术保护点】
1.一种抗原结合分子,其是任选分离的,其能够结合CD122和共同γ链(CD132)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 SG 10201709289S;20180404 US 62/652,501;201.一种抗原结合分子,其是任选分离的,其能够结合CD122和共同γ链(CD132)。
2.如权利要求1所述的抗原结合分子,其包含:
(a)能够结合CD122的抗原结合分子,包括:
包含以下CDR的重链可变区(VH):
具有SEQIDNO:105、106或108至115之一的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119至127之一的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:133至144之一的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的轻链可变区(VL):
具有SEQIDNO:151至161之一的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164或169至176之一的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:182至194之一的氨基酸序列的LC-CDR3;
或其变体,其中HC-CDR1,HC-CDR2,HC-CDR3,LC-CDR1,LC-CDR2或LC-CDR3的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代;和
(b)能够结合CD132的抗原结合分子,包括:
包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106、108、112或195至201之一的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119、120、124或202至209之一的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210至225之一的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151或226至235之一的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174或236至245之一的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189或247至258之一的氨基酸序列的LC-CDR3;
或其变体,其中HC-CDR1,HC-CDR2,HC-CDR3,LC-CDR1,LC-CDR2或LC-CDR3的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。
3.如权利要求1或2所述的抗原结合分子,其特征在于,能够与CD122结合的抗原结合分子包括:
(P1E7)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:108的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:120的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:133的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:169的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:182的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1B10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:109的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:121的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:134的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:152的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:183的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1F3)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:105的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:122的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:135的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:153的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:184的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1D10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:110的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:136的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:154的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:170的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:185的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1E1)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:106的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:137的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:155的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:171的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:186的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2B11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:111的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:123的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:138的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:156的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:172的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:187的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C9)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:112的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:124的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:139的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:157的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:173的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:188的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:106的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:140的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:158的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:113的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:125的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:141的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:159的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:175的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:190的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2E6)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:114的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:126的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:142的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:160的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:176的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:191的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2E11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:109的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:121的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:134的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:159的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:192的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2F9)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:115的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:127的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:143的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:193的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2F10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:115的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:127的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:144的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:161的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:194的氨基酸序列的LC-CDR3。
4.如权利要求1至3中任一项所述的抗原结合分子,其特征在于,能够与CD122结合的抗原结合分子包括:
VH区,其包含与SEQIDNO:22至34之一具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:53至65之一具有至少85%序列同一性的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗原结合分子,其特征在于,能够结合CD122的抗原结合分子包括:
(P1E7)VH区,其包含与SEQIDNO:22具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:53具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1B10)VH区,其包含与SEQIDNO:23具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:54具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1F3)VH区,其包含与SEQIDNO:24具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:55具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1D10)VH区,其包含与SEQIDNO:25具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:56具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1E1)VH区,其包含与SEQIDNO:26具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:57具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2B11)VH区,其包含与SEQIDNO:27具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:58具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2C9)VH区,其包含与SEQIDNO:28具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:59具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2C10)VH区,其包含与SEQIDNO:29具有至少85%的序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:60具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2C11)VH区,其包含与SEQIDNO:30具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:61具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2E6)VH区,其包含与SEQIDNO:31具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:62具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2E11)VH区,其包含与SEQIDNO:32具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:63具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2F9)VH区,其包含与SEQIDNO:33具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:64具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2F10)VH区,其包含与SEQIDNO:34具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:65具有至少85%序列同一性的氨基酸序列。
6.如权利要求1至5中任一项所述的抗原结合分子,其特征在于,能够结合CD132的抗原结合分子包括:
(P1A3)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:236的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2B9)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:195的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:202的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:211的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:226的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:237的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:247的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1A3_B3)包含以下CDR的VH区:
具SEQIDNO:106的有氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:203的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:236的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1A3_B4)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:203的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:236的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1A3_E9)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:203的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:236的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1A3_E8)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:203的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:236的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1A3_FW2)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:210的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:236的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1A10)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:196的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:204的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:212的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:227的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:238的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:248的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1B6)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:108的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:120的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:213的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:239的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:249的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1C10)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:112的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:124的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:214的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:228的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:240的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:250的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1D7)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:197的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:206的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:215的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:229的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:241的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:251的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1E8)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:198的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:120的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:216的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:230的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:242的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:252的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2B2)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:108的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:207的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:217的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:253的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2B7)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:218的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:231的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:254的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2D11)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:199的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:208的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:219的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:232的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:243的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:255的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2F10)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:200的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:209的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:220的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:233的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:244的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:256的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2H4)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:108的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:120的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:221的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:234的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:257的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2D3)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:201的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:222的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1G4)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:223的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:258的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1B12)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:224的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:235的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1C7)包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:225的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:245的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的抗原结合分子,其特征在于,能够结合CD132的抗原结合分子包括:
VH区,其包含与SEQIDNO:66至84之一具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:85至102之一具有至少85%序列同一性的氨基酸序列。
8.如权利要求1至7中任一项所述的抗原结合分子,其特征在于,能够与CD132结合的抗原结合分子包括:
(P1A3)VH区,其包含与SEQIDNO:66具有至少85%的序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:85具有至少85%的序列同一性的氨基酸序列;或
(P2B9)VH区,其包含与SEQIDNO:67具有至少85%的序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:86具有至少85%的序列同一性的氨基酸序列;或
(P1A3_B3)VH区,其包含与SEQIDNO:68具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:85具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1A3_B4)VH区,其包含与SEQIDNO:68具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:87具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1A3_E9)VH区,其包含与SEQIDNO:68具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:85具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1A3_E8)VH区,其包含与SEQIDNO:69具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:85具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1A3_FW2)VH区,其包含与SEQIDNO:70具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:88具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1A10)VH区,其包含与SEQIDNO:71具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:89具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1B6)VH区,其包含与SEQIDNO:72具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:90具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1C10)VH区,其包含与SEQIDNO:73具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:91具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1D7)VH区,其包含与SEQIDNO:74具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:92具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1E8)VH区,其包含与SEQIDNO:75具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:93具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2B2)VH区,其包含与SEQIDNO:76具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:94具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2B7)VH区,其包含与SEQIDNO:77具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:95具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2D11)VH区,其包含与SEQIDNO:78具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:96具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2F10)VH区,其包含与SEQIDNO:79具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:97具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2H4)VH区,其包含与SEQIDNO:80具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:98具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P2D3)VH区,其包含与SEQIDNO:81具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:99具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1G4)VH区,其包含与SEQIDNO:82具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:100具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1B12)VH区,其包含与SEQIDNO:83具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:101具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;或
(P1C7)VH区,其包含与SEQIDNO:84具有至少85%序列同一性的氨基酸序列;和
VL区,其包含与SEQIDNO:102具有至少85%序列同一性的氨基酸序列。
9.如权利要求1所述的抗原结合分子,包括:
(a)能够结合CD122的抗原结合分子,包括:
包含以下CDR的重链可变区(VH):
具有SEQIDNO:103至115之一的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:116至127之一的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:128至144之一的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的轻链可变区(VL):
具有SEQIDNO:145至161之一的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162至176之一的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177至194之一的氨基酸序列的LC-CDR3;
或其变体,其中HC-CDR1,HC-CDR2,HC-CDR3,LC-CDR1,LC-CDR2或LC-CDR3的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代;
(b)能够结合CD132的抗原结合分子,包括:
包含以下CDR的VH区:
具有SEQIDNO:106、108、112或196至201之一的氨基酸序列的HC-CDR1
具有SEQIDNO:119、120、124或204至209之一的氨基酸序列的HC-CDR2
具有SEQIDNO:212至225之一的氨基酸序列的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151或227至235之一的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174或238至245之一的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189或248至258之一的氨基酸序列的LC-CDR3;和
或其变体,其中HC-CDR1,HC-CDR2,HC-CDR3,LC-CDR1,LC-CDR2或LC-CDR3的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸取代。
10.如权利要求1或9所述的抗原结合分子,其特征在于,能够结合CD122的抗原结合分子包括:
(P2C4)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_A4)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:149的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_B1)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:166的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_B5)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_C4)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:166的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_C7)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_D10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_E6)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:149的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有为SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_E7)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_F8)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2H7)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:104的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:117的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:129的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:146的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:163的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:178的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2D12)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:105的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:118的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:130的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:147的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:179的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1G11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:106的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:131的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:148的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:165的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:180的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_A9)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:132的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_B6)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:107的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_E9)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:107的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:168的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_B8)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_B12)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:150的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:167的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_C1)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:149的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_C12)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_E2)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_E3)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:107的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_E8)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_F11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_G2)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_G11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_H1)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_H2)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_H3)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_C1D10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:149的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:181的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C4_FW2)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:103的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:116的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:128的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:145的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:162的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:177的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1E7)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:108的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:120的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:133的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:151的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:169的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:182的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1B10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:109的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:121的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:134的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:152的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:183的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1F3)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:105的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:122的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:135的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:153的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:164的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:184的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1D10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:110的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:136的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:154的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:170的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:185的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P1E1)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:106的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:137的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:155的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:171的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:186的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2B11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:111的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:123的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:138的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:156的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:172的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:187的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C9)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:112的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:124的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:139的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:157的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:173的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:188的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C10)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:106的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQIDNO:119的HC-CDR2
具有氨基酸序列SEQIDNO:140的HC-CDR3;和
包含以下CDR的VL区:
具有SEQIDNO:158的氨基酸序列的LC-CDR1
具有SEQIDNO:174的氨基酸序列的LC-CDR2
具有SEQIDNO:189的氨基酸序列的LC-CDR3;或
(P2C11)包含以下CDR的VH区:
具有氨基酸序列SEQIDNO:113的HC-CDR1
具有氨基酸序列SEQID...
【专利技术属性】
技术研发人员:P·布劳尔,J·康诺利,R·霍普金,赖俊云,刘建荣,陈嘉慧,汪正一,杨淑斌,
申请(专利权)人:新加坡科技研究局,优其洛伊生物私人有限公司,
类型:发明
国别省市:新加坡;SG
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