【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在酸性pH结合至VISTA的抗体专利
本申请涉及在酸性pH特异性结合至含有V-结构域免疫球蛋白的T细胞活化抑制因子(VISTA)的抗体和其在癌症治疗中的用途。
技术介绍
含有V-结构域Ig的T细胞活化抑制因子或VISTA是由粒单核细胞和其他白细胞表达的免疫受体的B7家族的共抑制成员。然而，对VISTA抑制免疫反应的机制知之甚少。专利技术人已发现，不同于其他已知免疫受体，VISTA与其反受体接合且在酸性pH选择性发挥作用，并且在生理pH(例如7.3-7.4)具有较小活性。VISTA可由此在酸性微环境(例如肿瘤床或发炎部位)中抑制免疫反应，并且并不扰乱血液中的细胞循环或驻留于非发炎、非酸性组织中。另外，专利技术人已发现，抗VISTA抗体可经工程化以在酸性pH选择性结合至VISTA，并且在生理pH具有较小结合或并无结合，从而反映了VISTA的自有酸性pH选择性。相对于在生理pH结合VISTA的抗体，这些酸性pH选择性抗体可提供治疗疾病(例如癌症)的期望性质。
技术实现思路
本公开涉及在酸性pH(例如在酸...
【技术保护点】
1.一种经分离的抗体，其在酸性条件中特异性结合至人VISTA(hVISTA)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180321 US 62/646,344;20180711 US 62/696,597;20181.一种经分离的抗体，其在酸性条件中特异性结合至人VISTA(hVISTA)。
2.如权利要求1所述的经分离的抗体，其在酸性条件中特异性结合至hVISTA，但在中性或生理条件中不会显著结合。
3.如权利要求1或2所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的KD比在中性或生理条件下的KD低至少10倍。
4.如权利要求1至3中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的KD比在中性或生理条件下的KD低至少100倍。
5.如权利要求1至4中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的KD比在中性或生理条件下的KD低至少1000倍。
6.如权利要求1至5中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以10-5M或更大的KD结合至hVISTA。
7.如权利要求1至6中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以10-4M或更大的KD结合至hVISTA。
8.如权利要求1至7中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以10-3M或更大的KD结合至hVISTA。
9.如权利要求1至8中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-7M或更小的KD结合至hVISTA。
10.如权利要求1至9中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-8M或更小的KD结合至hVISTA。
11.如权利要求1至10中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-9M或更小的KD结合至hVISTA。
12.如权利要求1至11中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-7或更小的KD结合至hVISTA且在中性或生理条件中以10-4或更大的KD结合至hVISTA。
13.如权利要求1至12中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-7或更小的KD结合至hVISTA且在中性或生理条件中以10-5或更大的KD结合至hVISTA。
14.如权利要求1至13中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的K解离比在中性或生理条件下的K解离低至少5倍。
15.如权利要求1至14中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的K解离比在中性或生理条件下的K解离低至少10倍。
16.如权利要求1至15中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的K解离比在中性或生理条件下的K解离低至少50倍。
17.如权利要求1至16中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下与hVISTA结合的K解离比在中性或生理条件下的K解离低至少100倍。
18.如权利要求1至17中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以7×10-3s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
19.如权利要求1至18中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以5×10-3s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
20.如权利要求1至19中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以3×10-3s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
21.如权利要求1至20中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-3s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
22.如权利要求1至21中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以7×10-4s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
23.如权利要求1至22中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以5×10-4s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
24.如权利要求1至23中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以3×10-4s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
25.如权利要求1至24中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-4s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
26.如权利要求1至25中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以7×10-5s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
27.如权利要求1至26中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以5×10-5s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
28.如权利要求1至21中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以3×10-5s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
29.如权利要求1至28中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-5s-1或更小的k解离结合至hVISTA。
30.如权利要求1至29中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以10-3s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
31.如权利要求1至30中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以3×10-3s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
32.如权利要求1至31中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以5×10-3s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
33.如权利要求1至32中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以7×10-3s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
34.如权利要求1至33中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
35.如权利要求1至34中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以3×10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
36.如权利要求1至35中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以5×10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
37.如权利要求1至36中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在中性或生理条件中以7×10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
38.如权利要求1至37中任一项所述的经分离的抗体，其中经由例如表面等离子共振(SPR)，无法检测到所述抗体在中性或生理条件下与hVISTA的结合。
39.如权利要求1至38中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以5×10-3s-1或更小的k解离且在中性或生理条件中以7×10-3s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
40.如权利要求1至39中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-4s-1或更小的k解离且在中性或生理条件中以10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
41.如权利要求1至40中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-8M或更小的KD和5×10-3s-1或更小的k解离且在中性或生理条件中以10-6M或更大的KD和7×10-3s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
42.如权利要求1至41中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-8M或更小的KD和3×10-3s-1或更小的k解离且在中性或生理条件中以10-6M或更大的KD和10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
43.如权利要求1至42中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-12至10-8M的KD和10-4至5×10-3s-1的k解离且在中性或生理条件中以10-7至10-4M的KD和3×10-3至10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA。
44.如权利要求1至43中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-12至10-8M的KD和10-4至5×10-3s-1的k解离且在中性或生理条件中以10-7至10-4M的KD和3×10-3至10-2s-1或更大的k解离结合至hVISTA；并且其中所述抗体以10-7或更小的KD结合至食蟹猕猴VISTA。
45.如权利要求1至44中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH6.9下与hVISTA结合的KD比在pH7.4下低至少10倍，和/或KD在pH6.5下比在pH7.4下低至少100倍，和在pH6.0下比在pH7.4下低至少1000倍。
46.如权利要求1至45中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体结合至食蟹猕猴(cyno)VISTA。
47.如权利要求46所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件下相对于在生理条件下，以较高亲和力结合至cynoVISTA。
48.如权利要求45至47中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在酸性条件中以10-8或更小的KD和/或10-2或更小的k解离且在生理条件中以10-6或更大的KD和/或10-2或更大的k解离结合至cynoVISTA。
49.如权利要求1至48中任一项所述的经分离的抗体，其中酸性条件是pH6.5或更小的条件。
50.如权利要求1至49中任一项所述的经分离的抗体，其中酸性条件是pH6.0至6.5的条件。
51.如权利要求1至50中任一项所述的经分离的抗体，其中中性条件是pH7.0的条件。
52.如权利要求1至51中任一项所述的经分离的抗体，其中生理条件是pH7.35至7.45的条件。
53.如权利要求1至52中任一项所述的经分离的抗体，其中生理条件是pH7.4的条件。
54.如权利要求1至53中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体抑制hVISTA结合至人T细胞，例如人CD4+T细胞(拮抗剂抗体)。
55.如权利要求54所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件下抑制hVISTA与人T细胞的结合。
56.如权利要求1至55中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体抑制hVISTA与人PSGL-1(huPSGL-1)的结合和/或与huPSGL1竞争结合至hVISTA。
57.如权利要求56所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件中抑制hVISTA与huPSGL-1的结合。
58.如权利要求1至57中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体抑制hVISTA与硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合。
59.如权利要求58所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件中抑制hVISTA与硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合。
60.如权利要求55、57或59中任一项所述的经分离的抗体，其中pH小于pH7.0的条件是受试者中肿瘤或pH小于pH7.0的任一患病区域，并且其中期望刺激免疫。
61.如权利要求1至60中任一项所述的经分离的抗体，其中通过例如：增强T细胞增殖；增强T细胞产生IFN-γ；和/或刺激T细胞受体介导的NF-kB信号传导来证实所述抗体刺激T细胞活化。
62.如权利要求61所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件中刺激T细胞活化。
63.如权利要求1至62中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体降低VISTA介导的细胞-细胞粘附。
64.如权利要求1至53中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体刺激VISTA的活性(激动剂抗体)。
65.如权利要求1至53和64中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体刺激hVISTA结合至人T细胞，例如人CD4+T细胞。
66.如权利要求65所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件中刺激hVISTA与人T细胞的结合。
67.如权利要求1至53和64至66中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体刺激hVISTA与huPSGL-1的结合。
68.如权利要求67所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件中刺激hVISTA与huPSGL-1的结合。
69.如权利要求1至53和64至68中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体刺激hVISTA与硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合。
70.如权利要求69所述的经分离的抗体，其中所述抗体在pH小于pH7.0的条件中刺激hVISTA与硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合。
71.如权利要求66、68和70中任一项所述的经分离的抗体，其中pH小于pH7.0的条件是受试者中的自身免疫(例如类风湿性关节炎和狼疮)环境、发炎部位或pH小于pH7.0的任一患病区域，并且其中期望抑制免疫。
72.如权利要求1至71中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体在食蟹猕猴中具有至少100、200、300、400或500天的平均滞留时间(MRT)。
73.如权利要求1至72中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体并不会与接受施用的受试者的外周血中的VISTA阳性细胞，例如中性粒细胞显著结合。
74.如权利要求1至73中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体并不会显著耗尽接受施用的受试者的外周血中的VISTA阳性细胞，例如中性粒细胞。
75.如权利要求1至74中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体已经工程化以在酸性pH结合至hVISTA，但不会在中性或生理pH下结合。
76.如权利要求75所述的经分离的抗体，其中所述抗体已通过使用谷氨酸、天门冬氨酸或组氨酸残基替代hVISTA结合抗体的VHCDR1、CDR2和/或CDR3中的1至8个氨基酸来进行工程化。
77.如权利要求1至63和72至76中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061029或其变体的VHCDR1、CDR2和/或CDR3，所述变体相对于抗体P1-061029在VHCDR1、CDR2和/或CDR3中包含1至6个或1至8个氨基酸差异，其中至多1、2或3个氨基酸变化存在于任一CDR中。
78.如权利要求77所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061029或其变体的VHCDR1、CDR2和CDR3，所述变体相对于P1-061029在VHCDR1、CDR2和/或CDR3中包含1至6个或1至8个氨基酸差异。
79.如权利要求77或78所述的经分离的抗体，其中氨基酸变化是取代成谷氨酸残基(E)、天门冬氨酸残基(D)或组氨酸残基(H)。
80.如权利要求77至79中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：
-包含GFTX1X2DX3AMH的CDR1，其中X1是D或L，X2是E或D，并且X3是E或Y(SEQIDNO：563)；
-包含GIX4WX5SX6X7IGYADSVKG的CDR2，其中X4是D或N，X5是D或N，X6是D、E、H或A，并且X7是D、E、H或N(SEQIDNO：564)；和/或
-包含VPGYSX8GWIDAX9DX10的CDR3，其中X8是E、H或G，X9是E、D或F，并且X10是D、E或V(SEQIDNO：565)。
81.如权利要求80所述的抗体，其中所述抗体包含：
-包含GFTX1X2DX3AMH的CDR1，其中X1是D或L，X2是E或D，并且X3是E或Y(SEQIDNO：563)；
-包含GIX4WX5SX6X7IGYADSVKG的CDR2，其中X4是D或N，X5是D或N，X6是D、E、H或A，并且X7是D、E、H或N(SEQIDNO：564)；和
-包含VPGYSX8GWIDAX9DX10的CDR3，其中X8是E、H或G，X9是E、D或F且X10是D、E或V(SEQIDNO：565)。
82.如权利要求80或81所述的经分离的抗体，其中X3是E且X9是E。
83.如权利要求80至82中任一项所述的经分离的抗体，其中X2是E，X7是E，和/或X8是H。
84.如权利要求83所述的经分离的抗体，其中符合下列三个条件中的两者或更多者：X2是E，X7是E，和/或X8是H。
85.如权利要求84所述的经分离的抗体，其中X2是E，X7是E且X8是H。
86.如权利要求80至85中任一项所述的经分离的抗体，其中X6是E。
87.如权利要求80至85中任一项所述的经分离的抗体，其中X6是A。
88.如权利要求80至86中任一项所述的经分离的抗体，其中X1是L，X4是N，X5是N和/或X10是V。
89.如权利要求88所述的经分离的抗体，其中符合下列4个条件中的两者或更多者：X1是L，X4是N，X5是N和/或X10是V。
90.如权利要求89所述的经分离的抗体，其中符合下列4个条件中的三者或更多者：X1是L，X4是N，X5是N和/或X10是V。
91.如权利要求90所述的经分离的抗体，其中X1是L，X4是N，X5是N和/或X10是V。
92.如权利要求80至91中任一项所述的经分离的抗体，其中X10是D。
93.如权利要求80至92中任一项所述的经分离的抗体，其中X9是E。
94.如权利要求80至93中任一项所述的经分离的抗体，其中X2是E，X4是D和/或X6是E。
95.如权利要求94所述的经分离的抗体，其中符合下列条件中的两者或更多者：X2是E，X4是D和/或X6是E。
96.如权利要求95所述的经分离的抗体，其中X2是E，X4是D且X6是E。
97.如权利要求80至96中任一项所述的经分离的抗体，其中X1是L，X3是Y，X5是N，X7是N和/或X8是G。
98.如权利要求97所述的经分离的抗体，其中符合下列条件中的两者或更多者：X1是L，X3是Y，X5是N，X7是N和/或X8是G。
99.如权利要求98所述的经分离的抗体，其中符合下列条件中的三者或更多者：X1是L，X3是Y，X5是N，X7是N和/或X8是G。
100.如权利要求99所述的经分离的抗体，其中符合下列条件中的四者或更多者：X1是L，X3是Y，X5是N，X7是N和/或X8是G。
101.如权利要求100所述的经分离的抗体，其中X1是L，X3是Y，X5是N，X7是N且X8是G。
102.如权利要求77至101中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含以下各者的VHCDR1、CDR2和/或CDR3：P1-061029、P1-068757、P1-068759、P1-068761、P1-068763、P1-068765、P1-068767、P1-068769、P1-068771、P1-068773、P1-068775、P1-069059、P1-069061、P1-069063、P1-069065、P1-069067、P1-069069、P1-069071、P1-069073、P1-069075、P1-069077、P1-068761_E55A、P1-068761_H100G、P1-068761_E56N、P1-068761_E55A_E56N、P1-068761_E30D、P1-068761_E30D_E55A、P1-068761_E56N_H100G、P1-068761_E30D_H100G或P1-068761_E30D_E56N、P1-068761_E100fF、P1-068761_E55A_E100fF、P1-068761_H100G_E100fF、P1-068761_E30D_E100fF、P1-068761_E56N_E100fF、P1-068761_E32Y、P1-068761_E32Y_E55A、P1-068761_E32Y_E56N、P1-068761_E30D_E32Y、P1-068761_E32Y_H100G或P1-068761_E32Y_E100fF、P1-068767_D52N_D102V、P1-068767_D52N、P1-068767_D52N_E55A、P1-068767_E55A_D102V、P1-068767_D102V、P1-068767_E55A、P1-068767_E30D_D52N、P1-068767_E30D_D102V、P1-068767_E30D、P1-068767_E30D_E55A、P1-068767_E100fF_D102V、P1-068767_E55A_E100fF、P1-068767_D52N_E100fF、P1-068767_E100fF、P1-068767_E30D_E100fF、P1-061029_F100fE_V102D、P1-061029_F100fE、P1-061029_V102D、P1-061029_Y32E或P1-061029_Y32E_F100fE。
103.如权利要求102所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含以下各者的VHCDR1、CDR2和CDR3：P1-061029、P1-068757、P1-068759、P1-068761、P1-068763、P1-068765、P1-068767、P1-068769、P1-068771、P1-068773、P1-068775、P1-069059、P1-069061、P1-069063、P1-069065、P1-069067、P1-069069、P1-069071、P1-069073、P1-069075、P1-069077、P1-069077、P1-068761_E55A、P1-068761_H100G、P1-068761_E56N、P1-068761_E55A_E56N、P1-068761_E30D、P1-068761_E30D_E55A、P1-068761_E56N_H100G、P1-068761_E30D_H100G或P1-068761_E30D_E56N、P1-068761_E100fF、P1-068761_E55A_E100fF、P1-068761_H100G_E100fF、P1-068761_E30D_E100fF、P1-068761_E56N_E100fF、P1-068761_E32Y、P1-068761_E32Y_E55A、P1-068761_E32Y_E56N、P1-068761_E30D_E32Y、P1-068761_E32Y_H100G、P1-068761_E32Y_E100fF、P1-068767_D52N_D102V、P1-068767_D52N、P1-068767_D52N_E55A、P1-068767_E55A_D102V、P1-068767_D102V、P1-068767_E55A、P1-068767_E30D_D52N、P1-068767_E30D_D102V、P1-068767_E30D、P1-068767_E30D_E55A、P1-068767_E100fF_D102V、P1-068767_E55A_E100fF、P1-068767_D52N_E100fF、P1-068767_E100fF、P1-068767_E30D_E100fF、P1-061029_F100fE_V102D、P1-061029_F100fE、P1-061029_V102D、P1-061029_Y32E或P1-061029_Y32E_F100fE。
104.如权利要求77至103中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061029的VL的VLCDR1、CDR2和CDR3。
105.如权利要求1至63和72至104中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含含有与以下各者有至少90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列的VH：P1-061029、P1-068757、P1-068759、P1-068761、P1-068763、P1-068765、P1-068767、P1-068769、P1-068771、P1-068773、P1-068775、P1-069059、P1-069061、P1-069063、P1-069065、P1-069067、P1-069069、P1-069071、P1-069073、P1-069075、P1-069077、P1-069077、P1-068761_E55A、P1-068761_H100G、P1-068761_E56N、P1-068761_E55A_E56N、P1-068761_E30D、P1-068761_E30D_E55A、P1-068761_E56N_H100G、P1-068761_E30D_H100G或P1-068761_E30D_E56N、P1-068761_E100fF、P1-068761_E55A_E100fF、P1-068761_H100G_E100fF、P1-068761_E30D_E100fF、P1-068761_E56N_E100fF、P1-068761_E32Y、P1-068761_E32Y_E55A、P1-068761_E32Y_E56N、P1-068761_E30D_E32Y、P1-068761_E32Y_H100G、P1-068761_E32Y_E100fF、P1-068767_D52N_D102V、P1-068767_D52N、P1-068767_D52N_E55A、P1-068767_E55A_D102V、P1-068767_D102V、P1-068767_E55A、P1-068767_E30D_D52N、P1-068767_E30D_D102V、P1-068767_E30D、P1-068767_E30D_E55A、P1-068767_E100fF_D102V、P1-068767_E55A_E100fF、P1-068767_D52N_E100fF、P1-068767_E100fF、P1-068767_E30D_E100fF、P1-061029_F100fE_V102D、P1-061029_F100fE、P1-061029_V102D、P1-061029_Y32E或P1-061029_Y32E_F100fE；或包含以下各者的经1、2、3、4或5个氨基酸取代修饰、经1、2、3、4或5个保守氨基酸取代修饰或经K16R取代和T84A取代中的一者或两者修饰的VH：P1-061029、P1-068757、P1-068759、P1-068761、P1-068763、P1-068765、P1-068767、P1-068769、P1-068771、P1-068773、P1-068775、P1-069059、P1-069061、P1-069063、P1-069065、P1-069067、P1-069069、P1-069071、P1-069073、P1-069075、P1-069077、P1-069077、P1-068761_E55A、P1-068761_H100G、P1-068761_E56N、P1-068761_E55A_E56N、P1-068761_E30D、P1-068761_E30D_E55A、P1-068761_E56N_H100G、P1-068761_E30D_H100G或P1-068761_E30D_E56N、P1-068761_E100fF、P1-068761_E55A_E100fF、P1-068761_H100G_E100fF、P1-068761_E30D_E100fF、P1-068761_E56N_E100fF、P1-068761_E32Y、P1-068761_E32Y_E55A、P1-068761_E32Y_E56N、P1-068761_E30D_E32Y、P1-068761_E32Y_H100G、P1-068761_E32Y_E100fF、P1-068767_D52N_D102V、P1-068767_D52N、P1-068767_D52N_E55A、P1-068767_E55A_D102V、P1-068767_D102V、P1-068767_E55A、P1-068767_E30D_D52N、P1-068767_E30D_D102V、P1-068767_E30D、P1-068767_E30D_E55A、P1-068767_E100fF_D102V、P1-068767_E55A_E100fF、P1-068767_D52N_E100fF、P1-068767_E100fF、P1-068767_E30D_E100fF、P1-061029_F100fE_V102D、P1-061029_F100fE、P1-061029_V102D、P1-061029_Y32E或P1-061029_Y32E_F100fE。
106.如权利要求1至63和72至105中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含含有以下各者的VH氨基酸序列的VH：P1-061029、P1-068757、P1-068759、P1-068761、P1-068763、P1-068765、P1-068767、P1-068769、P1-068771、P1-068773、P1-068775、P1-069059、P1-069061、P1-069063、P1-069065、P1-069067、P1-069069、P1-069071、P1-069073、P1-069075、P1-069077、P1-069077、P1-068761_E55A、P1-068761_H100G、P1-068761_E56N、P1-068761_E55A_E56N、P1-068761_E30D、P1-068761_E30D_E55A、P1-068761_E56N_H100G、P1-068761_E30D_H100G或P1-068761_E30D_E56N、P1-068761_E100fF、P1-068761_E55A_E100fF、P1-068761_H100G_E100fF、P1-068761_E30D_E100fF、P1-068761_E56N_E100fF、P1-068761_E32Y、P1-068761_E32Y_E55A、P1-068761_E32Y_E56N、P1-068761_E30D_E32Y、P1-068761_E32Y_H100G或P1-068761_E32Y_E100fF、P1-068767_D52N_D102V、P1-068767_D52N、P1-068767_D52N_E55A、P1-068767_E55A_D102V、P1-068767_D102V、P1-068767_E55A、P1-068767_E30D_D52N、P1-068767_E30D_D102V、P1-068767_E30D、P1-068767_E30D_E55A、P1-068767_E100fF_D102V、P1-068767_E55A_E100fF、P1-068767_D52N_E100fF、P1-068767_E100fF、P1-068767_E30D_E100fF、P1-061029_F100fE_V102D、P1-061029_F100fE、P1-061029_V102D、P1-061029_Y32E、或P1-061029_Y32E_F100fE；或
包含以下各者的经K16R取代和T84A取代中的一者或两者修饰的VH：P1-061029、P1-068757、P1-068759、P1-068761、P1-068763、P1-068765、P1-068767、P1-068769、P1-068771、P1-068773、P1-068775、P1-069059、P1-069061、P1-069063、P1-069065、P1-069067、P1-069069、P1-069071、P1-069073、P1-069075、P1-069077、P1-069077、P1-068761_E55A、P1-068761_H100G、P1-068761_E56N、P1-068761_E55A_E56N、P1-068761_E30D、P1-068761_E30D_E55A、P1-068761_E56N_H100G、P1-068761_E30D_H100G或P1-068761_E30D_E56N、P1-068761_E100fF、P1-068761_E55A_E100fF、P1-068761_H100G_E100fF、P1-068761_E30D_E100fF、P1-068761_E56N_E100fF、P1-068761_E32Y、P1-068761_E32Y_E55A、P1-068761_E32Y_E56N、P1-068761_E30D_E32Y、P1-068761_E32Y_H100G、P1-068761_E32Y_E100fF、P1-068767_D52N_D102V、P1-068767_D52N、P1-068767_D52N_E55A、P1-068767_E55A_D102V、P1-068767_D102V、P1-068767_E55A、P1-068767_E30D_D52N、P1-068767_E30D_D102V、P1-068767_E30D、P1-068767_E30D_E55A、P1-068767_E100fF_D102V、P1-068767_E55A_E100fF、P1-068767_D52N_E100fF、P1-068767_E100fF、P1-068767_E30D_E100fF、P1-061029_F100fE_V102D、P1-061029_F100fE、P1-061029_V102D、P1-061029_Y32E或P1-061029_Y32E_F100fE。
107.如权利要求1至106中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含含有与P1-061029的氨基酸序列有至少90％、95％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列的VL。
108.如权利要求107所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061029的VL。
109.如权利要求1至63和72至76中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061015或其变体的VHCDR1、CDR2和/或CDR3，所述变体相对于P1-061015在VHCDR1、CDR2和/或CDR3中包含1至6或1至8个氨基酸差异，其中至多1、2或3个氨基酸变化存在于任一CDR中。
110.如权利要求109所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061015或其变体的VHCDR1、CDR2和CDR3，所述变体相对于所述P1-061015在VHCDR1、CDR2和/或CDR3中包含1至6个氨基酸差异，其中至多1、2或3个氨基酸变化存在于任一CDR中。
111.如权利要求108或109所述的经分离的抗体，其中氨基酸变化是取代成谷氨酸残基(E)、天门冬氨酸残基(D)或组氨酸残基(H)。
112.如权利要求108至111中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：
-包含GFTFX1X2X3MH的CDR1，其中X1是E、D、H或S；X2是H或Y；并且X3是D或A(SEQIDNO：569)；
-包含X4X5WX6DGSX7X8X9X10ADSVKG的CDR2，其中X4是E、H或I；X5是D或I；X6是D或Y；X7是D或N；X8是D、H或K；X9是D、H或Y；并且X10是E或Y(SEQIDNO：570)；和/或
-包含DX11X12FYX13X14YYDFX15的CDR3，其中X11是E或S；X12是E或G；X13是D、E或S；X14是D或S；并且X15是D、E或Y(SEQIDNO：571)。
113.如权利要求108至112中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含
-包含GFTFX1X2X3MH的CDR1，其中X1是E、D、H或S；X2是H或Y；并且X3是D或A(SEQIDNO：569)；
-包含X4X5WX6DGSX7X8X9X10ADSVKG的CDR2，其中X4是E、H或I；X5是D或I；X6是D或Y；X7是D或N；X8是D、H或K；X9是D、H或Y；并且X10是E或Y(SEQIDNO：570)；和
-包含DX11X12FYX13X14YYDFX15的CDR3，其中X11是E或S；X12是E或G；X13是D、E或S；X14是D或S；并且X15是D、E或Y(SEQIDNO：571)。
114.如权利要求98至102中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含P1-061015、...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·约翰斯顿，A·拉杰帕尔，P·O·谢泼德，L·博尔赫斯，A·兰金，K·S·巴贾特，A·J·科曼，X·邓，L·H·苏，G·拉克斯特罗，J·R·平克尼，D·A·克里顿，陈国栋，R·Y·黄，E·G·德雅诺娃，
申请(专利权)人：戊瑞治疗有限公司，百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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