含有(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的医药组成物及抑制其形成结晶的方法技术

涉及一种包括(R)‑N‑[1‑(3,5‑二氟‑4‑甲磺酰基‑苯基)‑乙基]‑3‑(2‑丙基‑6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑丙烯酰胺作为第1成分，包括乙烯吡咯啶酮类聚合物作为第2成分的医药组成物及抑制其形成结晶的方法，其中，本发明专利技术的组成物具有长期延迟以化学式1表示的化合物形成结晶的剂型特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的医药组成物及抑制其形成结晶的方法
本申请主张以2017年04月18日提出的韩国专利申请第10-2018-0044818号为基础的优先权权益，该韩国专利申请的文献中记载的所有内容作为本说明书的一部分来包含。本专利技术是涉及一种使用感优异的包括(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺((R)-N-[1-(3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide)的医药组成物及抑制其形成结晶的方法。
技术介绍
化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺以下述化学式1表示，其是在国际公开WO2008/013414号说明书的实施例230中所揭示的化合物。＜化学式1＞所述化学式1的化合物具有香草酸受体拮抗活性，是一种备受期待的非常有用的化合物，其作为对痛症、神经障碍、异位性皮肤炎等皮肤疾病、炎症性疾病等有效的治疗剂的用途。特别是，当肌肉痛或皮肤疾病的情形时，优选为局部地直接应用至皮肤。因此，要求一种作为适于化学式1表示的化合物的制剂形态之一的外用制剂。对此反复进行深入研究，本专利技术者等人在对化学式1表示的化合物进行的溶解度实验中得知，在水中的溶解度未满0.1mg/mL而为难溶性。为了将难溶于水的药物制剂化成外用制剂，通常不使用水或将其含量最小化，利用可溶化难溶性物质的溶剂。然而，这可能对皮肤产生不良影响或使用感变差。特别是，当应用至如异位性皮肤炎那样敏感度上升的患者的时，异位性皮肤炎进一步恶化，或服药顺应度下降，最终可能对治疗效果产生影响。另外，发现化学式1表示的化合物不仅难溶于水，而且在油中的溶解度亦明显较低。为了改善水难溶性，尝试利用聚合物将难溶性物质制成非晶质状态后进行外用制剂化。然而，非晶质状态基本上不稳定，特别是对温度与湿气较脆弱(国际药学杂志(InternationalJournalofPharmaceutics)475(2014)385-392)，外用制剂通常其本身已包括水，因此通过通常的方法难以抑制非晶质结晶化。涉及含有难溶性物质的外用制剂的另一种先前技术为，将另外制备的固体分散体混合至外用制剂的溶剂配方。然而，这未提出外用制剂成品以可确保医药品保管期间的程度抑制结晶化的具体数据(药物传递科学与技术杂志(J.DRUGDEL.SCI.TECH.)，21(6)509-5162011，国际制药学杂志(IntJAppPharm.))。如此，需要开发一种如下的医药组成物：包括医药学上有功效但不易制剂化的水难溶性及脂难溶性化合物即化学式1表示的化合物，使用感优异，在至少2年以上的使用期间内抑制结晶形成。先前技术文献非专利文献1：国际药学杂志475(2014)385-392非专利文献2：药物传递科学与技术杂志，21(6)509-5162011
技术实现思路
本专利技术者等人为了解决上述问题而多方面地执行研究，结果确认到如下情形并完成本专利技术：通过使用乙烯吡咯啶酮类聚合物(vinylpyrrolidone-basedpolymer)而制备出长期延迟结晶形成且使用感亦优异的医药组成物。因此，本专利技术的目的在于提供一种医药组成物，其包括(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，抑制结晶形成，使用感优异。为了达成上述目的，本专利技术提供一种医药组成物，其包括：第1成分，是下述化学式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，且包括：第2成分，是乙烯吡咯啶酮类聚合物。另外，本专利技术提供一种抑制医药组成物形成结晶的方法，其包括将乙烯吡咯啶酮类聚合物作为第2成分添加的步骤，所述医药组成物包括：第1成分，是化学式1表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。本专利技术的医药组成物抑制作为活性成分的化学式1的化合物结晶化。附图说明图1是将本专利技术的参照例1至参照例4分别在40℃的腔室内保管24小时后观察是否析出结晶的光学显微镜图像及偏光显微镜图像。图2a至图2c是将本专利技术的比较例1至比较例3及实施例1至实施例7在加速条件的40℃恒温腔室内保管2周后观察是否析出结晶的光学显微镜图像及偏光显微镜图像。图3是将本专利技术的实施例2及实施例4在加速条件的40℃恒温腔室内保管8个月后观察是否析出结晶的光学显微镜图像及偏光显微镜图像。具体实施方式以下，为了有助于理解本专利技术，更详细地说明本专利技术。本说明书及权利要求书中所使用的用语或词语不应被限定地解释为通常或词典中的含义，应立足于专利技术者为了以最优选方法说明其自身的专利技术，可适当地定义用语的概念的原则，解释为与本专利技术的技术构思符合的含义与概念。本专利技术提供一种通过使用特定聚合物而长期抑制结晶形成的医药组成物。本专利技术的医药组成物包括：第1成分，是下述化学式1表示的化合物，且包括：第2成分，是乙烯吡咯啶酮类聚合物。＜化学式1＞以所述化学式1表示的化合物作为香草酸受体-1(VR1，或瞬间受体电位香草酸亚型1(transientreceptorpotentialvanilloid-1，TRPV1))拮抗剂，对痛症、神经障碍、异位性皮肤炎等皮肤疾病、炎症性疾病等有效。在国际公开WO2008/013414号中详细地揭示有本专利技术的化学式1表示的化合物、其制备方法及香草酸受体拮抗活性，此文献中所揭示的所有内容以参照形式包括于本专利技术。在本专利技术中，化学式1表示的化合物不仅包括母化合物，而且包括所有药学上容许的盐。作为其示例，包括(1)由无机酸或有机酸形成的酸加成盐(acidadditionsalt)；或(2)当存在于母化合物的酸性质子进行取代时形成的盐。本专利技术的医药组成物的第1成分即所述化学式1表示的化合物相对于整体组成物，可包括0.1重量％至1.5重量％，优选为0.5重量％至1.2重量％，更优选为0.8重量％至1.2重量％。若以所述化学式1表示的化合物的含量未满0.1重量％，则可能无法表现出所期望的治疗效果，若超过1.5重量％，则溶剂与第2成分即乙烯吡咯啶酮类聚合物的含量相对减少而可能导致使用感下降与结晶形成抑制效果降低。本专利技术的溶剂可用于溶解难溶性的所述化学式1表示的化合物。对化学式1表示的化合物的溶剂的溶解度较高而以少量即本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药组成物，包括：/n第1成分，是下述化学式1表示的(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的化合物；以及/n第2成分，是乙烯吡咯啶酮类聚合物，/n<化学式1>/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180418 KR 10-2018-00448181.一种医药组成物，包括：
第1成分，是下述化学式1表示的(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的化合物；以及
第2成分，是乙烯吡咯啶酮类聚合物，
<化学式1>





2.根据权利要求1所述的医药组成物，其中，所述乙烯吡咯啶酮类聚合物抑制化学式1表示的化合物形成结晶。


3.根据权利要求1所述的医药组成物，其中，当利用光学显微镜以100倍率以上观察时，所述医药组成物观察不到化学式1表示的化合物的结晶。


4.根据权利要求1所述的医药组成物，其中，所述乙烯吡咯啶酮类聚合物满足下述(i)至(iii)中的任一种以上：
(i)K值为10至100；
(ii)含量为医药组成物的整体重量的1重量％至5重量％；及
(iii)相对于化学式1表示的化合物的重量比为1:1至3:1。


5.根据权利要求1所述的医药组成物，其中，所述乙烯吡咯啶酮类聚合物为共聚普维酮或聚乙烯吡咯啶酮。


6.根据权利要求5所述的医药组成物，其中，所述乙烯吡咯啶酮类聚合物的K值为10至100。


7.根据权利要求1所述的医药组成物，其中，还包括：
溶剂，对...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔俊镐，赵原庆，卢钟和，申光炫，禹柄英，金砇秀，朴美英，朴永镐，朴恩实，朴题弘，李玘和，
申请(专利权)人：株式会社爱茉莉太平洋，
类型：发明
国别省市：韩国;KR