索拉非尼、瑞戈非尼及其类似物或衍生物的新应用制造技术

本申请属于医药技术领域，公开了具体涉及索拉非尼的新应用，尤其是索拉非尼在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。所述骨髓增殖性肿瘤为真性红细胞增多症或芦可替尼耐药性的骨髓增殖性肿瘤。索拉非尼用于真性红细胞增多症的治疗给广大真性红细胞增多症的患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于芦可替尼耐药的骨髓增殖性肿瘤患者，索拉非尼能为患者提供继续的口服药物治疗，免于接受骨髓移植。索拉非尼可以化学合成，成本较生物制剂要低。且已经通过FDA及NMPA的批准上市，用于临床治疗。其副反应较少较轻，临床病人耐受性良好，且病人负担较轻。

【技术实现步骤摘要】
索拉非尼、瑞戈非尼及其类似物或衍生物的新应用
本专利技术属于医药
，具体涉及索拉非尼、瑞戈非尼及其类似物或衍生物的新应用，尤其是索拉非尼、瑞戈非尼及其类似物或衍生物在制备治疗真性红细胞增多症及芦可替尼耐药性的骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferativeneoplasmas，MPNs)是指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病。2016年世界卫生组织(WHO)骨髓肿瘤分类修订包括以下骨髓增生性肿瘤(MPNs):慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia，CML)，BCR-ABL1+；慢性中性粒细胞白血病(chronicneutrophilicleukemia)；真性红细胞增多症(polycythemiavera,PV)；原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis，PMF)；原发性血小板增多症(essentialthrombocythemia，ET)；慢性嗜酸性白血病，未另作说明(chroniceosinophilicleukemia，nototherwisespecified)；和MPN不可归类(MPN,unclassifiable)。PV、ET和PMF被归入费城阴性经典MPN(Philadelphia-negativeclassicalMPNs)的范畴，在临床表现为一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。MPNS为克隆性造血干细胞疾病，主要的驱动疾病的基因突变包括JAK2/V617F、CALR、MPL突变，其中JAK2/V617F突变是最常见的类型，可见于95％的PV、50-60％的ET和55-65％的PMF患者。大约3％的PV患者中可发现JAK2外显子12中有插入或缺失突变。PV和ET患者的治疗目标是避免血栓性和出血并发症。PMF治疗的主要目标是延长生存期，若条件允许，尽可能通过异体干细胞移植(Allogeneicstem-celltransplantation，AlloSCT)来达到治愈的目的；如果不能延长生存期或治愈，治疗的主要目标改为缓解症状和改善生活质量。目前临床上根据“2016年世界卫生组织对髓样肿瘤和急性白血病分类”的标准诊断MPNs，进行危险度分层并采取相应的治疗措施。芦可替尼(Ruxolitinib，RUX)，作为JAK1/JAK2抑制剂，被FDA批准一线用于对中、高危骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。并作为二线药物用于羟基脲(Hydroxyurea，HU)耐药或不能耐受的PV患者。二期、三期临床试验结果提示，与最佳疗法(bestavailabletherapy，BAT)相比，RUX能够减少中、高危MF和PV患者的脾脏体积和减轻症状。HU不能耐受和耐药的ET患者接受RUX治疗未见任何效果。COMFORT和RESPONSE临床试验结果显示，RUX治疗MF和PV患者时，贫血和血小板减少是剂量依赖性的毒副作用。接受RUX治疗的MF患者贫血更重，有51％的患者需要至少一次的红细胞输注，约5％的患者因这个原因而中断治疗。此外，长时间使用RUX等I型JAK抑制剂可诱导耐药的发生，在临床研究中也发现了几种I型JAK抑制剂之间的交叉耐药。I型JAK抑制剂不能显著减少突变等位基因负荷，因此其治疗潜力有限。总的来说，RUX作为I型JAK2抑制剂，代表了治疗MPNs的一个重要进展，但它并没有达到很高的期望。BMS911543作为一种更具JAK2选择性的抑制剂，已完成了I/II期研究(NCT01236352)，而其他具有JAK2/FLT3抑制谱的化合物(fedratinib，pacritinib)由于不良事件的发生没有完成III期研究。骨髓移植是唯一治愈MPNs的方法，但是仍然有一些问题需要解决。移植方式和方案的选择还不确定，选择同种异体移植还是单倍体同种移植尚不清楚。此外，当选择移植时，必须考虑到移植相关死亡率和骨髓增殖性肿瘤的长期性。目前骨髓移植主要用于治疗高危的骨髓纤维化患者，但其他类型的MPNs患者选择骨髓移植的时机需要进一步探讨和研究证实。骨髓移植费用昂贵，在目前的医疗环境下，对大多数患者来说无法选择该治疗手段。总之，芦可替尼是MPNs治疗的里程碑药物，但病人对其产生耐药后缺乏好的治疗药物是目前MPN治疗中的重大挑战。而目前没有任何可用的针对芦可替尼耐药病人的药物。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种针对骨髓增殖性肿瘤尤其是针对芦可替尼耐药病人的药物。索拉非尼(Sorafenib)是在广泛的肿瘤模型中抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和增加凋亡的小分子化合物。它作为一种口服受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制与肿瘤发生和肿瘤进展有关的因子，如Raf丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(血管内皮生长因子受体1、2、3和血小板衍生生长因子-β、Flt-3和c-kit)。索拉非尼被美国FDA批准用于治疗晚期不可手术的肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)和晚期肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)，以及晚期放射性碘难治性分化的甲状腺癌(radioiodine-referectorydifferentiatedthyroidcancer,RRDTC)。索拉非尼分子式为C21H16ClF3N4O3，分子量464.83，结构式如式I所示。索拉非尼类似物瑞戈非尼(Regorafenib)分子式为C21H15ClF4N4O3，分子量482.82，结构式如式II所示。在本专利技术中，通过细胞系模型来明确索拉非尼对骨髓增殖性肿瘤细胞(耐药与非耐药)的抑制作用。在一些实施方案中，本专利技术基于HEL细胞(Humanerythroleukemiacellline)这种常用的含JAK2-V617F突变的人源骨髓增殖性肿瘤细胞系，建立了两种常见耐药细胞模型HELPE和HELRE。HELPE模型即HEL-persistent模型，构建方法为使用超过细胞IC50浓度100倍以上的高浓度芦可替尼处理HEL-细胞，每两天换一次液，不能耐受的细胞很快死亡，扩增起来的细胞为DTP(drug-tolerant-persisters)，这种细胞亚群难以被抗肿瘤药物杀灭。另外一种耐药模型为HELRE即HEL-resistant模型，构建方法为使用低于细胞IC50浓度开始加药，缓慢递增至高浓度，维持细胞不被杀灭。在一些实施方案中，本专利技术使用递增浓度的索拉非尼处理两种耐药细胞株，通过CellTiter-LumiTM发光法检测细胞的增殖。结果显示，索拉非尼可成功抑制HELPE模型和HELRE模型的细胞的增殖。在一些实施方案中，本专利技术使用递增浓度的索拉非尼处理两种耐药细胞株，使用AnnexinV-PI染色后流式检测细胞的凋亡情况。结果显示，索拉非尼可促进HELPE模型和HELRE模型的细胞的凋亡。在一些实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.索拉非尼、瑞戈非尼及其类似物或衍生物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.索拉非尼、瑞戈非尼及其类似物或衍生物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，所述骨髓增殖性肿瘤为真性红细胞增多症或具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤。


3.根据权利要求2所述的应用，所述具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤为芦可替尼耐药性的骨髓增殖性肿瘤。


4.根据权利要求2所述的应用，所述具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤为具有耐药性的真性红细胞增多症、具有耐药性的原发...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓沱，胡婉钰，吾甫尔·艾尼，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：湖南;43