用于生物医学应用的可控的自退火微凝胶颗粒制造技术

本申请涉及用于生物医学应用的可控的自退火微凝胶颗粒。一种用于包括生物医学应用的某些应用的微孔凝胶系统，包括含有多个微凝胶颗粒的水性溶液，该微凝胶颗粒包含可生物降解交联剂。在一些方面，微凝胶颗粒作用为凝胶构建块，该凝胶构建块彼此退火以形成在其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的共价稳定的支架。在某些方面，微凝胶颗粒在暴露至内源性存在或外源性添加的退火剂之后发生退火。在一些实施方式中，微凝胶颗粒的退火需要，如暴露至光的引发剂的存在。在具体的实施方式中，可以控制凝胶构建块的化学和物理特性以允许获得的装配支架的下游控制。在一种或多种实施方式中，细胞能够迅速浸润装配支架的间隙空间。

【技术实现步骤摘要】
用于生物医学应用的可控的自退火微凝胶颗粒本申请是申请日为2015年7月17日的题为“用于生物医学应用的可控的自退火微凝胶颗粒”的中国专利申请No.201580049478.6的分案申请。相关申请的引证本申请要求于2014年7月17日提交的美国临时专利申请第62/025,844号、于2014年10月3日提交的第62/059,463号以及于2015年1月13日提交的第62/103,002号的优先权。依据35U.S.C.§119要求优先权。通过引证将上述专利申请并入本文，如同在本文中完全阐述一样。
本
总体上涉及伤口治疗的领域，并且特别地涉及微凝胶颗粒(microgelparticle)和包含该颗粒的支架(scaffold)用于治疗和密封伤口以及用于组织填料应用的用途。
技术介绍
与组织的产生和再生有关的中心原理是集体细胞迁移(一种整个细胞网络一起移动至发育区域以促进功能组织形成的过程)。研究人员寻求研发伤口愈合剂；然而，这些材料表现出批次与批次间的变化性并且表现出降解速率，这限制了对于生长组织的延长的结构支持。合成材料相比天然材料是更加可调节的，并且它们的机械性能已设计为允许与广泛的组织类型一起使用。然而，尽管具有这种可调节性，但是合成的可注射生物材料被限制为无孔或纳米孔支架(需要物理降解用于细胞通过材料迁移)。含有预形成的微尺度(microscale)的相互连接孔的多孔合成水凝胶允许更大的细胞迁移率而不需要降解，避免了在细胞迁移率和无孔支架固有的材料稳定性之间的权衡。孔形成的典型模式包括致去除孔剂的毒性，或包封的微颗粒的降解，这需要这些构建体离体浇铸，防止它们像可注射生物材料一样与周围组织无缝整合或需要长期体内发展以解决多孔结构。例如，Healionics公司开发了自身描述为球形模板神经再生(STAR)的技术，其中STAR支架通过将可控尺寸的填充珠(packedbead)阵列烧结在一起，将聚合物浇铸到珠之间的间隙空间(interstitialspace)中以及溶解掉珠以产生相互连接的球形空隙的孔网络而形成。然而，如上所述，这些常规方法需要对致孔剂进行毒性去除。
技术实现思路
人类皮肤伤口是对于公众健康和经济的不断增长的威胁，并且非常难以治疗。医生在治疗皮肤伤口时，设法保持该区域湿润，因为干燥伤口愈合比湿润伤口慢得多。为实现该目的，医生经常使用软膏填充伤口，就像用新的沥青填充坑洞一样。然而，这些和其他常规的伤口愈合的方法不能提供使新组织生长的最佳支架。结果，新的组织生长(如果有的话)相对缓慢和脆弱，导致更长的愈合时间，达到及时的愈合仅是可能的程度。在工程化组织愈合的背景下，本专利技术人已经确定相互连接的微孔支架发展的黄金标准对于与周围组织的本体整合(大量整合，bulkintegration)是必需的，该微孔支架允许相互连接的细胞网络和集体迁移，而不需要支架降解或侵入性的程序用于植入。事实上，为了最有效，本专利技术人已经确定这些材料应当促进集体细胞迁移，其介导再生，同时提供促进伤口愈合和小生境识别(nicherecognition)的分子线索。此外，本专利技术人还确定了这些材料必须能够通过迁移细胞和天然基质无缝替换，提供替换前的稳定的结构支持，并且易于被递送至损伤部位并顺应损伤部位以使纤维化和炎症反应最小化。本文提供了实施这些原理的系统、组合物、方法和装置并且提供了促进组织的快速再生同时维持伤口周围组织的结构支持的生物材料。实际上，在组织工程领域中，本专利技术人已经使用可流动或可注射的基于微凝胶、定制材料化学和均匀球形构建块(buildingblock)(包括例如，人类头发宽度的构建块)的微流体制造，实现了对长期和未满足的医疗需求的解决方案。本文所描述的技术利用化学来产生微小微凝胶，其可以被组装成大单元，同时保留用于细胞浸润的路径。结果是微观合成聚合物体(例如，球体)的填充簇附着在它们表面，类似于粘在一起的一罐口香糖。该填充簇产生填充在伤口中的微孔退火颗粒的支架(例如，多孔凝胶支架)。新组织快速生长至微凝胶颗粒之间的空隙中，并且随着微凝胶颗粒降解进入体内，新生长的组织的基质留在伤口曾经存在的地方。新组织继续生长，直到伤口完全愈合。本文所描述的微凝胶体系代表了对常规产品的实质性改进。例如，本文中所描述的技术不需要添加生长因子以将细胞吸引到材料中。所描述的微凝胶网络的几何形状诱导细胞迁移到微凝胶中。本专利技术人已经证明，所描述的微凝胶可以以先前未见的速率促进新细胞的生长和连接的细胞网络的形成。例如，在体内研究期间，在第一个48小时观察到显著的组织再生，与如今所使用的常规材料相比，在五天内具有更多的愈合。本文所描述的技术可用于广泛的应用。例如，所公开的微凝胶技术可用于伤口应用，包括急性损伤，如撕裂和手术伤口闭合，以及更多慢性应用，如糖尿病性溃疡和大面积烧伤伤口。本文中所描述的水凝胶支架也可用于创伤情形，如战场或急诊室。在某些方面，本文描述了包含微孔凝胶(microporousgel)的系统、组合物、方法和装置，该微孔凝胶包含含有多个微凝胶颗粒和交联剂(crosslinker)的水性溶液，该交联剂包括，例如可生物降解交联剂。本文所描述的微孔凝胶是可流动的和/或可注射的，并且可以以多种不同的方式施加，包括，例如局部施加，或者通过注射。注射和/或可流动的微孔凝胶可以经皮插入或插入至深部组织中。可流动的微孔凝胶也可局部给予至真皮和其它组织。在一方面，当将退火剂(annealingagent)施加至多个微凝胶颗粒时，微凝胶颗粒形成其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的共价稳定的支架。在某些应用中，系统、组合物、方法和装置被特别设计用于生物医学应用。在一些实施方式中，微孔凝胶颗粒进一步包含交联剂，其中该交联剂包括基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotease)(MMP)-可降解交联剂。在一种或多种实施方式中，退火剂包含因子XIIIa。在进一步的或另外的实施方式中，退火剂包含曙红Y、自由基转移剂或它们的组合。在一些实施方式中，微凝胶系统、组合物、方法和装置进一步包括被配置为照射多个微凝胶颗粒和退火剂的混合物的光源。在一种或多种实施方式中，微孔凝胶颗粒包含暴露至它们的表面上的细胞粘附肽(celladhesivepeptide)。在一些实施方式中，微孔凝胶颗粒包含K-肽。在进一步或另外的实施方式中，微孔凝胶颗粒包含K肽，其含有因子XIIIa识别的赖氨酸基团。在一些实施方式中，微孔凝胶颗粒包含Q-肽。在一些实施方式中，Q肽包含因子XIIIa识别的谷氨酰胺基团。在某些实施方式中，微孔凝胶颗粒包含可降解交联剂。在某些实施方式中，微孔凝胶颗粒包含间隙空间，其包含显示负凹度(negativeconcavity)的边界表面。在一种或多种实施方式中，微凝胶颗粒的共价稳定的支架具有约10％至约50％的空隙体积(孔隙体积，voidvolume)。在一种实施方式中，用于生物医学应用的微孔凝胶体系包括含有由可生物降解交联剂，如基质金属蛋白酶(MMP)-可降解交联剂形成的多个微凝胶颗粒的水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微孔凝胶系统，包括：/n水性溶液，包含多个微凝胶颗粒；以及/n退火剂，当施加至多个所述微凝胶颗粒时，引起所述微凝胶颗粒形成在其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的共价稳定的支架。/n

【技术特征摘要】
20140717 US 62/025,844;20141003 US 62/059,463;20151.一种微孔凝胶系统，包括：
水性溶液，包含多个微凝胶颗粒；以及
退火剂，当施加至多个所述微凝胶颗粒时，引起所述微凝胶颗粒形成在其中具有间隙空间的微凝胶颗粒的共价稳定的支架。


2.根据权利要求1所述的微孔凝胶系统，其中，所述微凝胶颗粒进一步包含可降解交联剂。


3.根据权利要求2所述的微孔凝胶系统，其中，所述可降解交联剂包括基质金属蛋白酶(MMP)-可降解交联剂。


4.根据权利要求1所述的微孔凝胶系统，其中，所述退火...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德·R·格里芬，韦斯特布鲁克·韦弗，塔蒂亚娜·塞古拉，迪诺·迪卡洛，菲利普·斯昆皮亚，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US