用于治疗癌症的STING激动剂和IL-15/IL15-Ra的组合制造技术

本披露涉及包含与IL‑15/IL‑15Ra复合物组合的STING激动剂分子的药物组合物。可以独立地或分开地，以对于治疗癌症是治疗上有效的量施用本发明专利技术的组合。还提供了这种组合用于制造药物的用途；这种组合作为药剂的用途；包含这种组合的成套试剂盒；以及这种组合的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的STING激动剂和IL-15/IL15-Ra的组合
本披露涉及与可增强STING激动剂分子功效的另外的药剂(如包含与IL-15受体α(“IL-15Ra”)结合的白介素-15(“IL-15”)的复合物)组合的STING激动剂分子。在特定的方面，该组合可用于预防、治疗、和/或控制诱导先天性免疫是有益的障碍(例如癌症)。
技术介绍
先天性免疫是快速的非特异性免疫应答，可抵抗环境侵害，包括但不限于病原体(例如细菌或病毒)。适应性免疫是较慢但更具特异性的免疫应答，赋予宿主长期或保护性免疫，并涉及初始T淋巴细胞分化和激活为CD4+T辅助细胞和/或CD8+细胞毒性T细胞，从而促进细胞和体液免疫。先天性免疫系统的抗原呈递细胞(例如，树突状细胞或巨噬细胞)，通过吞噬和处理外来抗原并且在细胞表面上呈递它们给T细胞由此激活T细胞应答，从而作为在先天性和适应性免疫系统之间的关键环节。STING(干扰素基因刺激因子)是内质网衔接子，其促进先天免疫信号传导(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008,455(7213):674-678)。据报道STING包含四个假定的跨膜区域(Ouyang等人,Immunity[免疫力](2012)36,1073)，主要位于内质网中，并能够激活NF-kB、STAT6和IRF3转录途径以诱导I型干扰素(例如，IFN-α和IFN-β)的表达，并在表达后发挥有效的抗病毒状态(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008,455(7213):674-678；Chen等人,Cell[细胞](2011)147,436-446)。相反，STING的缺失使得鼠类胚胎成纤维细胞极易受负链病毒(包括水疱性口炎病毒)感染(Ishikawa和Barber,Nature[自然]2008455(7213):674-678)。细胞因子白介素-15(IL-15)是由体内许多细胞产生的四α-螺旋束淋巴因子家族的成员。IL-15在调节先天性和适应性免疫系统的活性方面发挥关键作用，例如维持记忆T细胞对入侵病原体的应答、抑制细胞凋亡、激活树突状细胞、以及诱导自然杀伤(NK)细胞的增殖和细胞毒性活性。已证实IL-15信号传导通过IL-15受体的异源二聚体复合物发生，该IL-15受体由三条多肽组成，即类型特异性IL-15受体α(“IL-15Ra”)、IL-2/IL-15受体β(或CD122)(“β”)以及由多种细胞因子受体共有的常见γ链(或CD132)(“γ”)。根据其在免疫系统中的多方面作用，已探究了被设计用于调节IL-15介导的功能的多种疗法。最近的报道表明，IL-15在与sIL-15Ra或sushi结构域复合时维持其免疫增强功能。重组IL-15和IL-15/IL-15Ra复合物已显示出在不同程度上促进记忆CD8T细胞和NK细胞的扩增，并增强多种临床前模型中的肿瘤排斥。此外，在小鼠模型中含有IL-15或IL-15/IL-15Ra复合物的构建体的肿瘤靶向，使移植有同源肿瘤的具有免疫能力的动物或注射有人肿瘤细胞系的T细胞和B细胞缺陷型SCID小鼠(保留NK细胞)中的抗肿瘤应答得以改善。增强的抗肿瘤活性被认为取决于含IL-15部分的半衰期增加以及IL-15在肿瘤细胞表面上的反式呈递，这导致了增强的NK和/或CD8细胞毒性T细胞在肿瘤内的扩增。同样，还报道了被工程化以表达IL-15的肿瘤细胞通过增强T细胞和NK细胞募集、增殖和功能来促进已建立的肿瘤的排斥(Zhang等人,(2009)PNASUSA.[美国国家科学院院刊],106:7513-7518；Munger等人,(1995)CellImmunol.[细胞免疫学]165(2):289-293；Evans等人,(1997)CellImmunol.[细胞免疫学]179(1):66-73；Klebanoff等人,(2004)PNASUSA.[美国国家科学院院刊]101(7):1969-74；Sneller等人,(2011)Blood.[血液]118(26):6845-6848；Zhang等人,(2012)J.Immunol.[免疫学杂志]188(12):6156-6164)。因此，当通过在免疫应答的一个或多个阶段靶向多个组分来优化免疫应答时，增强抗肿瘤免疫的治疗方法可以更有效地发挥作用。因此，仍未满足用于治疗疾病，特别是癌症的新的免疫疗法的需要。
技术实现思路
因此，本文披露了增强抗肿瘤免疫的组合疗法，并且该组合疗法与该组合中的治疗剂的单一疗法施用相比可以例如在障碍的治疗中提供优异的有益效果，例如增强的抗癌作用、减少的毒性、和/或减少的副作用。例如，相比于单一疗法施用，该组合中的一种或多种治疗剂可以以与实现相同治疗效果所需的相比较低的剂量施用，或施用较短的施用时间段或以较低的频繁施用。更具体地，可以施用该组合中的治疗剂之一以增强其他药剂的作用。因此，披露了使用组合疗法来治疗癌症的组合物和方法。在实施例中，本披露提供如下组合，该组合包含与IL-15/IL-15Ra复合物组合的STING激动剂分子。在一个实施例中，STING激动剂分子是二核苷酸。在另一个实施例中，STING激动剂分子是环状二核苷酸(CDN)。在本文披露的实施例中，STING激动剂分子选自由以下组成的组：a)STING100b)STING101c)STING102d)STING103e)STING104f)STING105g)STING106和h)STING107在一个实施例中，该组合的IL-15/IL-15Ra复合物可包含与野生型IL-15Ra或IL-15Ra衍生物共价或非共价结合的野生型IL-15或IL-15衍生物。在一个实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物包含野生型IL-15和野生型IL-15Ra。在另一个实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物包含IL-15衍生物和野生型IL-15Ra。在另一个实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物呈野生型异源二聚体形式。在另一个实施例中，IL-15是人IL-15，并且IL-15Ra是人IL-15Ra。在特定的实施例中，人IL-15包含SEQIDNO:1的氨基酸序列或SEQIDNO:1的氨基酸残基49至162，并且人IL-15Ra包含SEQIDNO:6的氨基酸序列或其片段，如表1中所述。在另一个实施例中，IL-15包含SEQIDNO:1的氨基酸序列或SEQIDNO:1的氨基酸残基49至162，并且IL-15Ra包含SEQIDNO:7或SEQIDNO:10的氨基酸序列，如表1中所述。在特定的实施例中，人IL-15包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的氨基酸残基49至162，并且人IL-15Ra包含SEQIDNO:10的氨基酸序列，如表1中所述。在其他实施例中，IL-15Ra被糖基化，以使得糖基化占IL-15Ra质量的至少或超过20％、30％、40％或50％。在另一个实施例中，IL-15/IL-15Ra复合物包含野生型本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，所述组合包含：/ni)STING激动剂分子；和/nii)白介素-15(IL-15)/IL-15受体α(IL-15Ra)复合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 US 62/625,6711.一种组合，所述组合包含：
i)STING激动剂分子；和
ii)白介素-15(IL-15)/IL-15受体α(IL-15Ra)复合物。


2.根据权利要求1所述的组合，其中所述IL-15/IL-15Ra复合物是人IL-15和人可溶性IL-15Ra的异源二聚体复合物。


3.根据权利要求2所述的组合，其中所述人IL-15包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的残基49至162，并且所述人可溶性IL-15Ra包含SEQIDNO:10的氨基酸序列。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述STING激动剂分子选自由STING100、STING101、STING102、STING103、STING104、STING105、STING106、和STING107组成的组。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述STING激动剂分子包含STING100。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述IL-15/IL-15Ra复合物是糖基化的。


7.根据权利要求1所述的组合，用作药物，其中同时或顺序施用所述STING激动剂分子和所述IL-15/IL-15Ra复合物。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合，所述组合包含用于治疗癌症的治疗有效量的所述STING激动剂分子和IL-15/IL-15Ra复合物。


9.根据权利要求1所述的组合用于制造用于治疗癌症的药物的用途。


10.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌症包括结肠癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、胰腺癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、卡波西氏肉瘤、和鳞状细胞癌。


11.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌症包括T细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞性白血病(“BALL”)、T细胞急性淋巴细胞性白血病(“TALL”)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)；一种或多种慢性白血病，包括但不限于，例如慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)；伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生性病症、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、和浆细胞样树突状细胞瘤。


12.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1所述的组合，其中所述癌症具有抗性或难治性。


13.根据权利要求12所述的方法，其中同时或顺序施用所述STING激动剂分子和所述IL-15/IL-15Ra复合物。


14.根据权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。


15.一种促进肿瘤特异性CD8+T细胞扩增的方法，所述方法包括施用与STING激动剂分子组合的有效量的IL-15/IL-15Ra复合物。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述STING激动剂分子选自由STING100、STING101、STING102、STING103、STING104、STING105、STING106、和STING107组成的组。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述STING激动剂分子包含STING100。


18.根据权利要求15所述的方法，其中所述I...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·科普，J·莱昂，J·麦肯纳，C·O·恩杜巴库，M·平松奥尔蒂斯，X·容，R·沙利文，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，艾杜罗生物科技公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH