γ聚谷氨酸化抗叶酸剂及其用途制造技术

本公开总体上涉及γ聚谷氨酸化抗叶酸剂、含有填充有γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的脂质体的制剂、制备含有所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂和脂质体的制剂的方法，以及使用含有γ聚谷氨酸化抗叶酸剂和脂质体的制剂来治疗过度增生性病症(例如，癌症)和免疫系统病症(例如，炎症和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎)的方法。

\u03b3 - polyglutamic acid antifolate and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】γ聚谷氨酸化抗叶酸剂及其用途
技术介绍
本公开总体上涉及γ聚谷氨酸化抗叶酸剂组合物，包括递送媒介物，如含有所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂组合物的脂质体；以及制备所述组合物的方法和使用所述组合物来治疗疾病的方法，所述疾病包括过度增生性疾病(如癌症)、免疫系统病症(包括炎症和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎)以及感染性疾病(如HIV、疟疾和血吸虫病)。叶酸是介导参与核苷酸生物合成和DNA修复的一碳单元的转移、高半胱氨酸(Hcy)的再甲基化以及DNA、蛋白质和脂质的甲基化的必不可少的辅因子。血液中叶酸的唯一循环形式是单谷氨酸盐，并且叶酸单谷氨酸盐是穿过细胞膜转运的唯一形式的叶酸-同样，可聚谷氨酸化抗叶酸剂的单谷氨酸盐形式穿过细胞膜转运。一旦被摄取到细胞中，细胞内叶酸就通过酶叶酰聚-γ-谷氨酸合成酶(FPGS)转化为聚谷氨酸盐。抗叶酸剂通过还原性叶酸载体(RFC)系统和叶酸受体(FR)α和β以及质子偶联叶酸转运蛋白(PCFT)转运到细胞中，所述质子偶联叶酸转运蛋白通常在较低pH值环境中活性最高。RFC是在生理pH下抗叶酸剂的主要转运蛋白，并且在正常细胞和患病细胞中均普遍表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含γ聚谷氨酸化抗叶酸剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 US 62/627,732;20180207 US 62/627,733;20181.一种组合物，所述组合物包含γ聚谷氨酸化抗叶酸剂。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗叶酸剂选自：吡曲克辛、普拉曲沙、AG2034、GW1843和LY309887，或它们的立体异构体。


3.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗叶酸剂选自：PMX、MTX、RTX和LTX，或它们的立体异构体。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述抗叶酸剂选自：LV(依托泊苷)，L-亚叶酸(L-5-甲酰四氢叶酸)；5-CH3-THF，5-甲基四氢叶酸；FA，叶酸；PteGlu，蝶酰谷氨酸(FA)；MTX，氨甲蝶呤；2-dMTX，2-脱氨基-MTX；2-CH3-MTX，2-脱氨基-2-甲基-MTX；AMT，氨基蝶呤；2-dAMT，2-脱氨基-AMT；2-CH3-AMT，2-脱氨基-2-甲基-AMT；10-EdAM，10-乙基-10-脱氮氨基蝶呤；PT523，Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-Nδ-(半邻苯二甲酰基)-L-鸟氨酸；DDATHF(洛美曲索)，5,10-二脱氮-5,6,7,8,-四氢叶酸；5-d(i)H4PteGlu，5-脱氮-5,6,7,8-四氢异叶酸；N9-CH3-5-d(i)H4PteGlu，N9-甲基-5-脱氮-5,6,7,8-四氢异叶酸；5-dPteHCysA，Nα-(5-脱氮蝶酰基)-L-高半胱氨酸；5-dPteAPBA，Nα-(5-脱氮蝶酰基)-DL-2-氨基-4-膦酰基丁酸；5-dPteOrn，Nα-(5-脱氮蝶酰基)-L-鸟氨酸；5-dH4PteHCysA，Nα-(5-脱氮-5,6,7,8-四氢蝶酰基)-L-高半胱氨酸；5-dH4PteAPBA，Nα-(5-脱氮-5,6,7,8-四氢蝶酰基)-DL-2-氨基-4-磷酸基丁酸；5-dH4PteOro，Nα-(5-脱氮-5,6,7,8-四氢蝶酰基)-L-鸟氨酸；CB3717，N10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸；ICI-198,583，2-脱氨基-2-甲基-N10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸；4-H-ICI-198,583，4-脱氧-ICI-198,583；4-OCH3-ICI-198,583，4-甲氧基-ICI-198,583Glu-to-Val-ICI-198,583；缬氨酸-ICI-198；583；Glu-to-Sub-ICI-198,583，2-氨基-辛二酸-ICI-198,583；7-CH3-ICI-198,583，7-甲基-ICI-198,583；ZD1694，N-[5(N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基-甲基)氨基)2--噻吩基)]-L-谷氨酸；2-NH2-ZD1694，2-氨基-ZD1694；BW1843U89，(S)-2[5-(((1,2-二氢-3-甲基-1-氧代苯并(f)喹唑啉-9-基)甲基)氨基-)-1-氧代-2-异吲哚啉基]-戊二酸；LY231514，N-(4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸；IAHQ，5,8-二脱氮异叶酸；2-dIAHQ，2-脱氨基-IAHQ；2-CH3-dIAHQ，2-脱氮基-2-甲基-IAHQ；5-d(i)PteGlu，5-脱氮异叶酸；N9-CH3-5-d(i)PteGlu，N9-甲基-5-脱氮异叶酸；N9-CHO-5-d(i)PteGlu，N9-甲酰基-5-脱氮异叶酸；AG337，3,4-二氢-2-氨基-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉；以及2,4-二氨基-6[N-(4-(苯基磺酰基)苄基)乙基)氨基]喹唑啉；或它们的立体异构体。


5.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗叶酸剂选自：氨甲蝶呤、雷替曲塞、普来曲塞、培美曲塞、洛美曲索(LMX；5,10-二脱氮四氢叶酸)、具有二肽配体的环戊[g]喹唑啉、CB3717、CB300945或它们的立体异构体，如6-R,S-BGC945(ONX-0801)、CB300638和BW1843U89。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂含有4个、5个、2-10个、4-6个或超过5个谷氨酰基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂：
(a)是γ四谷氨酸化抗叶酸剂；
(b)是γ五谷氨酸化抗叶酸剂；或
(c)是γ六谷氨酸化抗叶酸剂。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂包含1-10个具有γ羧基键联的谷氨酰基。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少2个谷氨酰基呈L形式，
(b)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的每个谷氨酰基均呈L形式，
(c)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少1个谷氨酰基呈D形式，
(d)除所述抗叶酸剂的谷氨酰基外，所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的每个谷氨酰基均呈D形式，或
(e)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少2个谷氨酰基呈L形式，并且至少1个谷氨酰基呈D形式。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸盐是线性的。


11.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸盐是支化的。


12.一种脂质体组合物，所述脂质体组合物包含根据权利要求1-11中任一项所述的γ聚谷氨酸化抗叶酸剂(Lp-γPANTIFOL)。


13.如权利要求12所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述聚谷氨酸化抗叶酸剂选自：
(a)AG2034、吡曲克辛、普拉曲沙、GW1843、抗叶酸剂和LY309887；或
(b)PMX、MTX、RTX和LTX，或它们的立体异构体。


14.如权利要求12或13所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述聚谷氨酸化抗叶酸剂选自：LV(依托泊苷)，L-亚叶酸(L-5-甲酰四氢叶酸)；5-CH3-THF，5-甲基四氢叶酸；FA，叶酸；PteGlu，蝶酰谷氨酸(FA)；MTX，氨甲蝶呤；2-dMTX，2-脱氨基-MTX；2-CH3-MTX，2-脱氨基-2-甲基-MTX；AMT，氨基蝶呤；2-dAMT，2-脱氨基-AMT；2-CH3-AMT，2-脱氨基-2-甲基-AMT；10-EdAM，10-乙基-10-脱氮氨基蝶呤；PT523，Nα-(4-氨基-4-脱氧蝶酰基)-Nδ-(半邻苯二甲酰基)-L-鸟氨酸；DDATHF(洛美曲索)，5,10-二脱氮-5,6,7,8,-四氢叶酸；5-d(i)H4PteGlu，5-脱氮-5,6,7,8-四氢异叶酸；N9-CH3-5-d(i)H4PteGlu，N9-甲基-5-脱氮-5,6,7,8-四氢异叶酸；5-dPteHCysA，Nα-(5-脱氮蝶酰基)-L-高半胱氨酸；5-dPteAPBA，Nα-(5-脱氮蝶酰基)-DL-2-氨基-4-膦酰基丁酸；5-dPteOrn，Nα-(5-脱氮蝶酰基)-L-鸟氨酸；5-dH4PteHCysA，Nα-(5-脱氮-5,6,7,8-四氢蝶酰基)-L-高半胱氨酸；5-dH4PteAPBA，Nα-(5-脱氮-5,6,7,8-四氢蝶酰基)-DL-2-氨基-4-磷酸基丁酸；5-dH4PteOro，Nα-(5-脱氮-5,6,7,8-四氢蝶酰基)-L-鸟氨酸；CB3717，N10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸；ICI-198,583，2-脱氨基-2-甲基-N10-炔丙基-5,8-二脱氮叶酸；4-H-ICI-198,583，4-脱氧-ICI-198,583；4-OCH3-ICI-198,583，4-甲氧基-ICI-198,583Glu-to-Val-ICI-198,583；缬氨酸-ICI-198；583；Glu-to-Sub-ICI-198,583，2-氨基-辛二酸-ICI-198,583；7-CH3-ICI-198,583，7-甲基-ICI-198,583；ZD1694，N-[5(N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基-甲基)氨基)2--噻吩基)]-L-谷氨酸；2-NH2-ZD1694，2-氨基-ZD1694；BW1843U89，(S)-2[5-(((1,2-二氢-3-甲基-1-氧代苯并(f)喹唑啉-9-基)甲基)氨基-)-1-氧代-2-异吲哚啉基]-戊二酸；LY231514，N-(4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基)乙基)-苯甲酰基]-L-谷氨酸；IAHQ，5,8-二脱氮异叶酸；2-dIAHQ，2-脱氨基-IAHQ；2-CH3-dIAHQ，2-脱氮基-2-甲基-IAHQ；5-d(i)PteGlu，5-脱氮异叶酸；N9-CH3-5-d(i)PteGlu，N9-甲基-5-脱氮异叶酸；N9-CHO-5-d(i)PteGlu，N9-甲酰基-5-脱氮异叶酸；AG337，3,4-二氢-2-氨基-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉；以及AG377，2,4-二氨基-6[N-(4-(苯基磺酰基)苄基)乙基)氨基]喹唑啉；或它们的立体异构体。


15.根据权利要求12-14中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述抗叶酸剂选自：氨甲蝶呤、雷替曲塞、普来曲塞、培美曲塞、洛美曲索(LMX；5,10-二脱氮四氢叶酸)、具有二肽配体的环戊[g]喹唑啉、CB3717、CB300945或它们的立体异构体，如6-R,S-BGC945(ONX-0801)、CB300638和BW1843U89。


16.根据权利要求12-15中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体包含γ聚谷氨酸化抗叶酸剂，所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂含有4个、5个、2-10个、4-6个或超过5个γ谷氨酰基。


17.根据权利要求12-16中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体包含γ四谷氨酸化抗叶酸剂。


18.根据权利要求12-16中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体包含γ五谷氨酸化抗叶酸剂。


19.根据权利要求12-16中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体包含γ六谷氨酸化抗叶酸剂。


20.根据权利要求12-19中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂包含1-10个具有γ羧基键联的谷氨酰基。


21.根据权利要求12-20中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中：
(a)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少2个谷氨酰基呈L形式；
(b)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的每个谷氨酰基均呈L形式；
(c)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少1个谷氨酰基呈D形式；
(d)除所述抗叶酸剂的谷氨酰基外，所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的每个谷氨酰基均呈D形式；或
(e)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少2个谷氨酰基呈L形式，并且至少1个谷氨酰基呈D形式。


22.根据权利要求12-21中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中
(a)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少2个谷氨酰基呈L形式；
(b)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的每个谷氨酰基均呈L形式；
(c)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少1个谷氨酰基呈D形式；
(d)除所述抗叶酸剂的谷氨酰基外，所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的每个谷氨酰基均呈D形式；或
(e)所述γ聚谷氨酸化抗叶酸剂的至少2个谷氨酰基呈L形式，并且至少1个谷氨酰基呈D形式。


23.根据权利要求12-22中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体是聚乙二醇化的(PLp-γPANTIFOL)。


24.根据权利要求12-22中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体是非聚乙二醇化的。


25.根据权利要求12-24中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体的直径在20nm至200nm的范围内。


26.根据权利要求12-25中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体的直径在80nm至120nm的范围内。


27.根据权利要求12-26中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体由脂质体组分形成。


28.根据27所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体组分包含阴离子脂质和中性脂质中的至少一种。


29.根据27或28所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体组分包含选自以下的至少一种：DSPE；DSPE-PEG；DSPE-PEG-马来酰亚胺；HSPC；HSPC-PEG；胆固醇；胆固醇-PEG；以及胆固醇-马来酰亚胺。


30.根据权利要求27-29中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体组分包含选自以下的至少一种：DSPE；DSPE-PEG；DSPE-PEG-FITC；DSPE-PEG-马来酰亚胺；胆固醇；以及HSPC。


31.根据权利要求27-30中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中一种或多种脂质体组分还包含空间稳定剂。


32.根据31所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述空间稳定剂是选自以下的至少一种：聚乙二醇(PEG)；聚L-赖氨酸(PLL)；单唾液酸神经节苷脂(GM1)；聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)；聚(丙烯酰胺)(PAA)；聚(2-甲基-2-噁唑啉)；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；磷脂酰聚甘油；聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺]；两亲性聚-N-乙烯基吡咯烷酮；基于L-氨基酸的聚合物；低聚甘油；含聚乙二醇和聚环氧丙烷的共聚物；泊洛沙姆188；以及聚乙烯醇。


33.根据32所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述空间稳定剂是PEG，并且所述PEG具有200至5000道尔顿的数均分子量(Mn)。


34.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-γPANTIFOL组合物，其中所述脂质体是阴离子性或中性的。


35.根据权利要求12-33中...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·尼基萨，V·M·莫约，
申请(专利权)人：LEAF控股集团公司，
类型：发明
国别省市：美国;US