【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α聚谷氨酸化四氢叶酸及其用途
技术介绍
本公开总体上涉及聚谷氨酸化α四氢叶酸组合物，包括递送媒介物，如含有所述聚谷氨酸化α四氢叶酸组合物的脂质体；以及制备所述组合物的方法和使用所述组合物来治疗疾病的方法，所述疾病包括过度增生性疾病(如癌症)、免疫系统病症(如类风湿性关节炎)、感染性疾病(如HIV和疟疾)。聚谷氨酸化α四氢叶酸组合物还可在与一种或多种治疗剂如化学治疗药物(例如，5-氟尿嘧啶)的组合疗法中使用以增强一种或多种治疗剂的有效性，或作为“化学保护药”(例如，与抗叶酸剂如氨甲蝶呤组合)以减少与一种或多种治疗剂相关的毒性副作用。叶酸是介导参与核苷酸生物合成和DNA修复的一碳单元的转移、高半胱氨酸(Hcy)的再甲基化以及DNA、蛋白质和脂质的甲基化的必不可少的辅因子。血液中叶酸的唯一循环形式是单谷氨酸盐，并且叶酸单谷氨酸盐是穿过细胞膜转运的唯一形式的叶酸-同样，四氢叶酸的单谷氨酸盐形式穿过细胞膜转运。一旦被摄取到细胞中，细胞内四氢叶酸就通过酶叶酰聚-γ-谷氨酸合成酶(FPGS)聚谷氨酸化。FPGS对四氢叶酸的聚谷氨酸化至少有两个主要治疗目的：(1...
【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含聚谷氨酸化α四氢叶酸。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 US 62/627,741;20180214 US 62/630,820;20181.一种组合物，所述组合物包含聚谷氨酸化α四氢叶酸。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸选自由以下组成的组：
(a)聚谷氨酸化5-甲酰基-THF(例如，聚谷氨酸化[6S]-5-甲酰基-THF)；
(b)聚谷氨酸化10-甲酰基-THF(例如，聚谷氨酸化[6R]-10-甲酰基-THF)；
(c)聚谷氨酸化5,10-次甲基-THF(例如，聚谷氨酸化[6R]-5,10-次甲基-THF)；
(d)聚谷氨酸化5-甲基-THF(例如，聚谷氨酸化[6S]-5-甲基-THF)；
(e)聚谷氨酸化四氢叶酸(例如，聚谷氨酸化[6S]-四氢叶酸THF)；
(f)聚谷氨酸化5,10-亚甲基-THF(例如，聚谷氨酸化[6R]-5,10-亚甲基-THF)；以及
(g)聚谷氨酸化5-亚氨甲基-THF(例如，聚谷氨酸化[6S]-5-亚氨甲基-THF)。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸含有4个、5个、2-10个、4-6个或超过5个具有α羧基键联的谷氨酰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸是四谷氨酸化α四氢叶酸。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸是五谷氨酸化α四氢叶酸。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸是六谷氨酸化α四氢叶酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中
(a)两个或更多个谷氨酰基具有α羧基键联，
(b)除四氢叶酸的谷氨酰基外的每个谷氨酰基均具有α羧基键联；或
(c)两个或更多个谷氨酰基具有γ羧基键联，
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中至少一个谷氨酰基具有α羧基键联和γ羧基键联两者。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中
(a)所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的至少2个谷氨酰基呈L形式，
(b)所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的每个谷氨酰基均呈L形式，
(c)所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的至少1个谷氨酰基呈D形式，
(d)除四氢叶酸的谷氨酰基外，所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的每个谷氨酰基均呈D形式，或
(e)所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的至少2个谷氨酰基呈L形式，并且至少1个谷氨酰基呈D形式。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸盐是线性的。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述聚谷氨酸盐是支化的。
12.一种脂质体组合物，所述脂质体组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的聚谷氨酸化α四氢叶酸(Lp-αPTHF)。
13.根据权利要求12所述的LαPP组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸包含具有α羧基键联的呈L形式的谷氨酰基。
14.根据权利要求12或13所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的每个谷氨酰基均呈L形式。
15.如权利要求12或13所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的至少一个谷氨酰基呈D形式。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体包含聚谷氨酸化α四氢叶酸，所述聚谷氨酸化α四氢叶酸含有4个、5个、2-10个、4-6个或超过5个谷氨酰基。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述聚谷氨酸化α四氢叶酸的至少一个谷氨酰基具有γ羧基键联。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的组合物，其中至少一个谷氨酰基具有α羧基键联和γ羧基键联两者。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的组合物，所述组合物含有2个、3个、4个、5个、2-10个、4-6个或超过5个具有α羧基键联和γ羧基键联两者的谷氨酰基。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体包含聚谷氨酸化α四氢叶酸，所述聚谷氨酸化α四氢叶酸含有四谷氨酸化α四氢叶酸、五谷氨酸化α四氢叶酸或六谷氨酸化α四氢叶酸。
21.根据权利要求12-19中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体包含聚谷氨酸化α四氢叶酸，所述聚谷氨酸化α四氢叶酸含有四谷氨酸化α四氢叶酸、五谷氨酸化α四氢叶酸或六谷氨酸化α四氢叶酸。
22.根据权利要求12-21中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述聚谷氨酸盐是线性的或支化的。
23.根据权利要求12-22中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体是聚乙二醇化的(PαLp-αPTHF)。
24.根据权利要求12-23中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体包含至少1％重量/重量(w/w)的所述聚谷氨酸化α四氢叶酸，或其中在制备所述Lp-αPTHF的过程期间，至少1％的聚谷氨酸化αTHF的起始材料被包封(包埋)在所述αPTHF中。
25.根据权利要求12-24中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体的直径在20nm至500nm或20nm至200nm的范围内。
26.根据权利要求12-25中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体的直径在80nm至120nm的范围内。
27.根据权利要求12-26中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体由脂质体组分形成。
28.根据27所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体组分包含阴离子脂质和中性脂质中的至少一种。
29.根据27或28所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体组分包含选自由以下组成的组的至少一种：DSPE；DSPE-PEG；DSPE-PEG-马来酰亚胺；HSPC；HSPC-PEG；胆固醇；胆固醇-PEG；以及胆固醇-马来酰亚胺。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体组分包含选自由以下组成的组的至少一种：DSPE；DSPE-PEG；DSPE-PEG-FITC；DSPE-PEG-马来酰亚胺；胆固醇；以及HSPC。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中一种或多种脂质体组分还包含空间稳定剂。
32.根据31所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述空间稳定剂是选自由以下组成的组的至少一种：聚乙二醇(PEG)；聚L-赖氨酸(PLL)；单唾液酸神经节苷脂(GM1)；聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)；聚(丙烯酰胺)(PAA)；聚(2-甲基-2-噁唑啉)；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；磷脂酰聚甘油；聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺]；两亲性聚-N-乙烯基吡咯烷酮；基于L-氨基酸的聚合物；低聚甘油；含聚乙二醇和聚环氧丙烷的共聚物；泊洛沙姆188；以及聚乙烯醇。
33.根据32所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述空间稳定剂是PEG，并且所述PEG具有200至5000道尔顿的数均分子量(Mn)。
34.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体是阴离子性或中性的。
35.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体具有小于或等于零的ζ电位。
36.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体具有介于0至-150mV之间的ζ电位。
37.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体具有介于-30至-50mV之间的ζ电位。
38.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体是阳离子性的。
39.根据权利要求12-38中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体具有内部空间，所述内部空间包含所述聚谷氨酸化α四氢叶酸和药学上可接受的水性载体。
40.如39所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述药学上可接受的载体包含浓度大于1％的张度剂，如右旋糖、甘露糖醇、甘油、氯化钾、氯化钠。
41.如39所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述药学上可接受的水性载体是海藻糖。
42.如41所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述药学上可接受的载体包含1％至50％的海藻糖。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述药学上可接受的载体包含1％至50％的右旋糖溶液。
44.根据权利要求39-43中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体的所述内部空间包含悬浮在HEPES缓冲溶液中的5％右旋糖。
45.根据权利要求39-44中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述药学上可接受的载体包含浓度介于1至200mM之间并且pH值介于2至8之间的缓冲液，如HEPES缓冲盐水(HBS)或类似物。
46.根据权利要求39-45中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述药学上可接受的载体包含总浓度介于50mM至500mM之间的乙酸钠和乙酸钙。
47.根据权利要求12-46中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体的所述内部空间具有5-8的pH值或6-7的pH值，或其间的任何范围。
48.根据权利要求12-47中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体包含少于500,000个或少于200,000个所述聚谷氨酸化α四氢叶酸分子。
49.根据权利要求12-48中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述脂质体包含介于10个至100,000个之间的所述聚谷氨酸化α四氢叶酸分子，或其间的任何范围。
50.根据权利要求12-49中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，所述Lp-αPTHF组合物还包含靶向部分，并且其中所述靶向部分对目标靶细胞上的表面抗原具有特异性亲和力。
51.根据权利要求50所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述靶向部分连接至PEG和所述脂质体的外部中的一者或两者，任选地其中靶向部分通过共价键连接至所述PEG和所述脂质体的外部中的一者或两者。
52.根据权利要求50或51所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述靶向部分是多肽。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中所述靶向部分是抗体或抗体的抗原结合片段。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的Lp-αPTHF组合物，其中如使用分析所测定，所述靶向部分以在0....
【专利技术属性】
技术研发人员：C·尼基萨，V·M·莫约，
申请(专利权)人：LEAF控股集团公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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