【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】γ聚谷氨酸化培美曲塞及其用途
技术介绍
本公开总体上涉及γ聚谷氨酸化培美曲塞组合物，包括递送媒介物，如含有所述γ聚谷氨酸化培美曲塞组合物的脂质体；以及制备所述组合物的方法和使用所述组合物来治疗疾病的方法，所述疾病包括过度增生性疾病(如癌症)、免疫系统病症(如炎症和类风湿性关节炎)以及感染性疾病(如HIV和疟疾)。培美曲塞二钠是以商品名(EliLillyandCompany)销售的抗肿瘤产品中的活性成分，并且还以化学名称L-谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物(分子式C20H19N5Na2O6·7H2O)而已知。培美曲塞被批准作为用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的单一剂，并与顺铂组合用于治疗患有恶性胸膜间皮瘤的患者。培美曲塞还已在多种肿瘤类型(包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、间皮瘤、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌和宫颈癌)的临床试验中显示出活性。叶酸是介导参与核苷酸生物合成和DNA修复的一碳单元的转移、高半胱氨酸(Hcy)的再甲基化以及DNA、蛋白...
【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含γ聚谷氨酸化培美曲塞。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 US 62/627,732;20180214 US 62/630,625;20181.一种组合物，所述组合物包含γ聚谷氨酸化培美曲塞。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞包含1-10个具有γ羧基键联的谷氨酰基。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞含有4个、5个、6个、2-10个、4-6个或超过5个具有γ羧基键联的谷氨酰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞是γ四谷氨酸化培美曲塞。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞是γ五谷氨酸化培美曲塞。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞是γ六谷氨酸化培美曲塞。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中
(a)所述γ聚谷氨酸化培美曲塞包含两个或更多个具有γ羧基键联的呈L形式的谷氨酰基，
(b)所述γ聚谷氨酸化培美曲塞的每个谷氨酰基均呈L形式并且具有γ羧基键联，
(c)所述γ聚谷氨酸化培美曲塞的至少一个谷氨酰基呈D形式并且具有γ羧基键联，
(d)除培美曲塞的谷氨酰基外，所述γ聚谷氨酸化培美曲塞的每个谷氨酰基均呈D形式并且具有γ羧基键联，或
(e)所述γ聚谷氨酸化培美曲塞包含两个或更多个呈L形式的谷氨酰基和至少一个具有γ羧基键联的呈D形式的谷氨酰基。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中(a)每个谷氨酰基均呈L形式并且具有γ羧基键联，或(b)除培美曲塞的谷氨酰基以外的每个谷氨酰基均呈D形式并且每个谷氨酰基均具有γ羧基键联。
9.如权利要求5所述的组合物，其中(a)每个谷氨酰基均呈L形式并且具有γ羧基键联，或(b)除培美曲塞的谷氨酰基以外的每个谷氨酰基均呈D形式并且每个谷氨酰基均具有γ羧基键联。
10.如权利要求6所述的组合物，其中(a)每个谷氨酰基均呈L形式并且具有γ羧基键联，或(b)除培美曲塞的谷氨酰基以外的每个谷氨酰基均呈D形式并且每个谷氨酰基均具有γ羧基键联。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述γ聚谷氨酸化氨基蝶呤在正常生理条件下通过FGPS可聚谷氨酸化，和/或其中与PMX相比，所述聚谷氨酸化PMX具有更低的肝细胞摄取率(<30％)。
12.一种脂质体组合物，所述脂质体组合物包含根据权利要求1-11中任一项所述的γ聚谷氨酸化培美曲塞(Lp-γPPMX)。
13.根据12所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞包含两个或更多个呈L形式的谷氨酰基。
14.根据12或13所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞的每个谷氨酰基均呈L形式。
15.如权利要求12或13所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述γ聚谷氨酸化培美曲塞的至少一个谷氨酰基呈D形式。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含γ聚谷氨酸化培美曲塞，所述γ聚谷氨酸化培美曲塞包含1-10个具有γ羧基键联的谷氨酰基。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含γ聚谷氨酸化培美曲塞，所述γ聚谷氨酸化培美曲塞含有4个、5个、6个、2-10个、4-6个或超过5个谷氨酰基。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含γ四谷氨酸化培美曲塞。
19.根据权利要求12-17中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含γ五谷氨酸化培美曲塞。
20.根据权利要求12-17中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含γ六谷氨酸化培美曲塞。
21.根据权利要求12-20中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体是非聚乙二醇化的(PγLp-γPPMX)。
22.根据权利要求12-20中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体是聚乙二醇化的(PγLp-γPPMX)。
23.根据权利要求12-23中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含至少1％重量/重量(w/w)的所述γ聚谷氨酸化培美曲塞，或其中在制备所述Lp-γPPMX的过程期间，至少1％的γ聚谷氨酸化PMX的起始材料被包封(包埋)在所述Lp-γPPMX中。
24.根据权利要求12-24中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体的直径在20nm至500nm的范围内。
25.根据权利要求12-24中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体的直径在20nm至200nm的范围内。
26.根据权利要求12-25中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体的直径在80nm至120nm的范围内。
27.根据权利要求12-26中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体由脂质体组分形成。
28.根据27所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体组分包含阴离子脂质和中性脂质中的至少一种。
29.根据27或28所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体组分包含选自由以下组成的组的至少一种：DSPE；DSPE-PEG；DSPE-PEG-马来酰亚胺；HSPC；HSPC-PEG；胆固醇；胆固醇-PEG；以及胆固醇-马来酰亚胺。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体组分包含选自由以下组成的组的至少一种：DSPE；DSPE-PEG；DSPE-PEG-FITC；DSPE-PEG-马来酰亚胺；胆固醇；以及HSPC。
31.根据权利要求27-30中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中一种或多种脂质体组分还包含空间稳定剂。
32.根据31所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述空间稳定剂是选自由以下组成的组的至少一种：聚乙二醇(PEG)；聚L-赖氨酸(PLL)；单唾液酸神经节苷脂(GM1)；聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)；聚(丙烯酰胺)(PAA)；聚(2-甲基-2-噁唑啉)；聚(2-乙基-2-噁唑啉)；磷脂酰聚甘油；聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺]；两亲性聚-N-乙烯基吡咯烷酮；基于L-氨基酸的聚合物；低聚甘油；含聚乙二醇和聚环氧丙烷的共聚物；泊洛沙姆188；以及聚乙烯醇。
33.根据32所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述空间稳定剂是PEG，并且所述PEG具有200至5000道尔顿的数均分子量(Mn)。
34.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体是阴离子性或中性的。
35.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体具有小于或等于零的ζ电位。
36.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体具有介于0至-150mV之间的ζ电位。
37.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体具有介于-30至-50mV之间的ζ电位。
38.根据权利要求12-33中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体是阳离子性的。
39.根据权利要求12-38中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体具有内部空间，所述内部空间包含所述γ聚谷氨酸化培美曲塞和药学上可接受的水性载体。
40.如权利要求39所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述药学上可接受的载体包含浓度大于1％的张度剂，如右旋糖、甘露糖醇、甘油、氯化钾、氯化钠。
41.如权利要求39所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述药学上可接受的水性载体是海藻糖。
42.如权利要求41所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述药学上可接受的载体包含1％至50％的海藻糖。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述药学上可接受的载体包含1％至50％的右旋糖溶液。
44.根据权利要求39-43中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体的所述内部空间包含悬浮在HEPES缓冲溶液中的5％右旋糖。
45.根据权利要求39-44中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述药学上可接受的载体包含浓度介于1至200mM之间并且pH值介于2至8之间的缓冲液，如HEPES缓冲盐水(HBS)或类似物。
46.根据权利要求39-45中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述药学上可接受的载体包含总浓度介于50mM至500mM之间的乙酸钠和乙酸钙。
47.根据权利要求12-46中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体的所述内部空间具有5-8的pH值或6-7的pH值，或其间的任何范围。
48.根据权利要求12-47中任一项所述的Lp-γPPMX组合物，其中所述脂质体包含少于500,000个或少于200,000个所述γ聚谷氨酸化培美曲塞分子。
49.根据权利要求12-48中任一项所述的Lp-γP...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·尼基萨，V·M·莫约，
申请(专利权)人：LEAF控股集团公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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