JAK抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种具有下式(I)的JAK抑制剂：

JAK inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】JAK抑制剂本申请要求优先于2018年3月21日提交的第62/646167号美国临时专利申请，该申请以引用的方式并入本申请中，如同在本申请中充分阐述的那样。
本专利技术涉及某些抑制Janus激酶(JAKs)活性并可用于治疗与JAKs活性相关的疾病的某些新化合物，或医药上可接受的盐及其组合物和使用方法，包括例如炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症，以及其他疾病。
技术介绍
Janus激酶(Januskinases，JAKs)是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK-STAT途径介导细胞因子介导的信号。已知的四个哺乳动物JAK家族成员是：Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK/STAT通路，尤其是四种JAK通路，被认为在哮喘反应、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎和其他下呼吸道相关炎症性疾病的发病机制中起作用。通过JAKs发出信号的多种细胞因子与炎症性疾病/上呼吸道疾病有关，例如那些影响鼻腔和鼻窦的疾病，无论是否典型的过敏反应。JAK1在调节生物反应中起本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，前药，水合物或溶剂化物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180321 US 62/646,1671.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，前药，水合物或溶剂化物



其中：
n是0-5的整数；
A，B，C，D，E独立地为N或C-R5
R5选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-SO2NH2、-SONH2、-NHOH、-CONH2、-OR5a、-N(R5a)2和-SR5a；或R5选自烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、杂环基、芳基、杂芳基、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H，用1到5个氟取代的C1-6烷基，用1到5个氟取代的C3-6环烷基，用1到5个氟取代的C1-4烷氧基，用1到5个氟取代的C1-4烷基硫酰基，1到5个氟取代的C1-4烷基磺酰基，羧基，C1-4烷基氧羰基和C1-4烷基羰基；
R5a选自烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、杂环基、芳基、杂芳基、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、C1-6烷基，任选被一到五个氟取代、C3-6环烷基，可含有一至五个独立的氟取代基、C1-4烷氧基，可含有一至五个独立的氟取代基、C1-4烷硫基，可含有一至五个独立的氟取代基、C1-4烷基磺酰基，可含有一至五个独立的氟取代基、羧基、C1-4烷氧基羰基，和C1-4烷基羰基；
R2、R3和R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、杂环基、杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳氧基烷基、芳氧环烷基，杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基环烷基、杂芳氧基烷基，和杂芳氧环烷基，这些基团中的任一个可任选被一个或多个R2a取代；
R2a选自卤素、氰基、羟基、氧代基、氨基、-NH2，-SO2NH2，-SONH2，-CONH2、烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环基，R2bO-L-，R2bS-L-，(R2b)2N-L-，R2b-C(＝O)L-，R2b-C(＝O)-L-，(R2b)2N-C(＝O)-L-，R2b-C(＝O)N(R2b)-L-，R2bO-C(＝O)N(R2b)-L-，(R2b)2NC(＝O)N(R2b)-L-，R2b-C(＝O)O-L-，R2bO-C(＝O)O-L-，(R2b)2N-C(＝O)O-L-，R2bO-S(＝O)2-L-，(R2b)2N-S(＝O)2-L-，R2b-S(＝O)2N(R2b)-L-，R2b-S(＝O)2N(R2b)-L-，(R2b)2N-S(＝O)2N(R2b)-L-，R2bS(＝O)2O-L-，R2b-S(＝O)2O-L-，(R2b)N-S(＝O)2O-L-，芳氧基，杂芳基和杂芳基氧基；
R2b独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；
R1是氢，烷基，杂烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂芳氧基，其可以任选地被一个或多个R1a取代，其中任何两个R1a与它们所连接的环原子一起形成环烷基或杂环，并且两个R1a连接至相同的C原子或两个不相邻的C原子；R1a独立地选自卤素，氰基，羟基，氧代，-NH2，-SO2NH2，-SONH2，-CONH2，烷基，烯基，炔基，烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烷基烯基，杂环基，R1bO-L-，R1bS-L-，(R1b)2N-L-，R1b-C(＝O)L-，R1b-C(＝O)-L-，(R1b)2N-C(＝O)-L-，R1b-C(＝O)N(R1b)-L-，R1bO-C(＝O)N(R1b)-L-，(R1b)2NC(＝O)N(R1b)-L-，R1b-C(＝O)O-L-，R1bO-C(＝O)O-L-，(R1b)2N-C(＝O)O-L-，R1bO-S(＝O)2-L-，(R1b)2N-S(＝O)2-L-，R1b-S(＝O)2N(R1b)-L-，R1b-S(＝O)2N(R1b)-L-，(R1b)2N-，S(＝O)2N(R1b)-L-，R1bS(＝O)2O-L-，R1b-S(＝O)2O-L-，(R1b)N-S(＝O)2O-L-，芳基，芳氧基，杂芳基和杂芳基氧基；
R1b独立地选自烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基和杂芳基；
L为共价键或是在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、烷基环烷基和环烷基；
X是一个共价键或X是-C(＝O)-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NH-，-S(＝O)NH-，-S(＝O)2NH-。


2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中n是1和2。


3.根据权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物，其中R3和R5都是氢。


4.根据权利要求1-3中任一项的通式(I)的化合物，其中R5是氢。


5.根据权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物，其中R2是烷基。


6.根据权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物，其中X为-C(＝O)-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NH-，-S(＝O)NH-，-S(＝O)2NH-。


7.根据权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，其中R1是


或者
其中m是1-3的整数；并且R1a独立地选自卤素，氰基，羟基，-NH2，-SO2NH2，-SONH2，-CONH2，烷基，烯基，炔基，烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烷基烯基，杂环基，芳基，芳氧基，杂芳基和杂芳氧基。


8.如权利要求1-6中任一项所述的通式(I)的化合物，其中R1是






9.如权利要求1-6中任一项所述的通式(I)的化合物，其中R1是



其中m是1-3的整数；R1a选自卤素，氰基，羟基，-NH2，-SO2NH2，-SONH2，-CONH2，烷基，烯基，炔基，烯基烷基，炔基烷基，环烷基，环烯基，环烷基烷基，环烷基烯基，杂环基，芳基-，芳氧基-，杂芳基和杂芳氧基。


10.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，其中A和B是CH，C是N，D是CH，并且E是N。


11.权利要求1的通式(I)的化合物，所述化合物选自2-氟-4-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯腈；3-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氧代丙腈；2-羟基-1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮；1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮；1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙烷-1-酮；N-(2-(乙磺酰基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷--6-)-N-甲基·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺；6(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]-庚烷-2-羧酸甲酯；乙基6-(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)(吡啶-3-基)甲烷酮；(4-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-氧代丁腈；3-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基)苯腈；(4-6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基环己酮；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲烷酮；3-氟-4-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基)苯腈；4-(2-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氧代乙基)苯腈；1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-(甲磺酰基)丙烷-1-酮；6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)(3-(三氟甲氧基)苯甲基酮)；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡嗪-2-基)甲基酮；1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)环丙烷腈；苯并[b]噻吩(6-(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基甲基酮；4，4，4-三氟-1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1-酮丁烷；苯并[b]噻吩-3-yl(6-(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲基酮)；2-(1H-吲哚-3-基)-1-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮；(4-甲氧基苯基)(6-(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)甲基酮)；(4-氯苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基酮；4-乙炔基苯基)(6-(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷2-基)甲基酮；4-氟苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基酮；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)(3-噻吩-2-基)甲基酮；6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-(6-甲基吡嗪-2-基)甲基酮；吲哚-2-基)-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基酮；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基酮；(五氯吡啶-2-基)-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基酮；N-(3-氯苯基)-6-甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-甲酰胺；2-甲基-4-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基)苯腈；5-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基)腈吡啶；2-氯-4-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基)苯腈；3-氯-4-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]正庚烷-2-羰基)苯腈；(4-碘苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基酮；4-苯基环丙基)(6-(甲基(7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-)氨基)-2-氮杂螺环[3.3]庚烷2-基)甲基酮；(4-乙炔基-3-甲基苯基)-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基酮；(4-乙炔基-2-氟苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)(4-(1-塞YN-1-基)苯基)甲基酮；(2-氯-4-乙炔基苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮；3-甲基-4-(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯腈；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(1H-吡唑-3-基)甲酮；(3-氯-4-乙炔基苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮；(4-乙炔基-3-氟苯基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮；(5-乙炔基吡啶-2-基)(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮；(6-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲酮；(6-(甲基(7H-吡咯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖细斌，
申请(专利权)人：廖细斌，
类型：发明
国别省市：美国;US