氘代的低聚核苷酸及前体药物制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一种氘代的低聚核苷酸及前体药物，具体而言，涉及式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗乙型肝炎病毒感染、尤其是乙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代的低聚核苷酸及前体药物
本申请涉及氘代的低聚核苷酸及前体药物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或者治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面的用途。
技术介绍
当前，慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用，包括α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物，但是通常存在抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性问题。另外很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性差的困扰，妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。WO2007070598公开了一系列低聚核苷酸前体药物如SB9200，在未经治疗无肝硬化的慢性乙肝患者中兼具安全性和抗病毒效用，但是仍需要进一步开发具有较好的溶解性，胃液中稳定，肠液及血浆中前药快速释放活性结构，体内较好的生物利用率、Tmax及Cmax，且具有一定的肝靶向性的新型化合物。专利技术详述本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180518 CN 2018104789734式I化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
R
1选自
其中R选自以下基团：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C
5-10芳基或5-10元杂芳基，所述R基团任选地被以下基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-NO
2、-CN、-NH
2、-NH(C
1-6烷基)、-N(C
1-6烷基)
2、-C(O)C
1-6烷基、-C(O)OC
1-6烷基、-CONHC
1-6烷基、-SH、-SC
1-6烷基；

R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8或R
9分别独立地选自氢原子或氘原子；

R
10选自CH
3、CH
2D、CHD
2或CD
3；

条件是式I化合物至少含有一个氘原子。


如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自以下基团：C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C
5-6芳基或5-6元杂芳基，所述R基团任选地被以下基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、-NO
2、-CN、-NH
2、-NH(C
1-4烷基)、-N(C
1-4烷基)
2、-C(O)C
1-4烷基、-C(O)OC
1-4烷基、-CONHC
1-4烷基、-SH、-SC
1-4烷基。



如权利要求2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自以下基团：C
1-4烷基、C
2-4烯基或C
2-4炔基。



如权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、n-丁基或叔丁基。


如权利要求4所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自异丙基或叔丁基。


如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物含有一至九个氘原子；优选所述式I化合物含有一至七个氘原子；优选所述式I化合物含有一至五个氘原子；优选所述式I化合物含有一至三氘原子；优选所述式I化合物含有三个氘原子。


如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2和R
3选自氘原子。



如权利要求7所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
4、R
5、R
6、R
7、R
8或R
9分别独立地选自氢原子。



如权利要求8所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R
10选自CH
3。



如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，刘保民，黄雨，朱炎，张洋，童顺禹，王晓金，徐宏江，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32