一种磷酸氟达拉滨的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种磷酸氟达拉滨的合成方法，合成路线如下：

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸氟达拉滨的合成方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种磷酸氟达拉滨的合成方法。
技术介绍
磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)，化学名:9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，即9-β-Arabinofuranosyl-2-fluoroadenine-5'-monophosphate，CAS:75607-67-9，分子式：C10H13FN5O7P，分子量：365.2，结构式如下：磷酸氟达拉滨由德国BerlexLabs开发,1991年首先在美国上市,用于治疗其它疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病，商品名为“福达华”。磷酸氟达拉滨是正常细胞内代谢产物单磷酸脱氧腺苷的细胞毒性类似物，通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率，是一种有效的抗癌药物。磷酸氟达拉滨由主体结构氟达拉滨与三氯氧磷发生酯化、水解得到。氟达拉滨的合成方法报道较多,主要有两种：一种是以嘌呤环和糖环母核为起始原料进行偶联,嘌呤环可以是：2，6-二氨基嘌呤，2-氟-6-叠氮嘌呤，2-氟-6-氨基嘌呤等，再经过保护基保护；糖环是D-阿拉伯呋喃糖，经过保护基保护制得2，3，5-三-O-苄基-1-0-对硝基苯甲酰基-D-阿拉伯呋喃糖；两者进行偶联，再经过多步操作、脱去保护得到目标产物。该方法无论是嘌呤环还是糖环，都需进行保护，多步反应制备得到。嘌呤环上的2-位需要氟取代，氟化过程收率低下。总体反应步骤多，成本高昂，已逐步被淘汰，代表性路线如下：另一种是以鸟苷为起始原料，鸟苷与氟达拉滨结构相近，原料易得，总体成本优于第一种，但最大的困难在于嘌呤环的2-位氟代和糖环2-位羟基的构型翻转，导致反应步骤多，操作繁琐，且有很大的污染性。德国先灵药业的氟达拉滨生产即为该方法，具体可见US5602246，国内也有多篇专利针对该方法进行改进，如CN201810611883.8，CN201110316384.4。但其反应步骤长，收率低下，制备成本居高不下的特性难以改变，工艺路线如下：另有报道以2-氟-6-氨基嘌呤与9-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶在菌种作用下发生反应直接得到氟达拉滨，该生化方法是氟达拉滨新兴的方法，但是该菌种目前市场价格昂贵，不利于实现工业化。上述制备氟达拉滨的工艺和方法都存在路线长，污染大，成本高的缺点，使得市场上磷酸氟达拉滨价格居高不下。因此，开发出一条简单实用，价格低廉的磷酸氟达拉滨生产工艺具有极强的市场意义
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种磷酸氟达拉滨的合成方法，是一种工艺简单，反应时间短，成本低廉，收率高的磷酸氟达拉滨合成方法。本专利技术是这样实现的：本专利技术提供一种磷酸氟达拉滨的合成方法，包括以下步骤：1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1；2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2；3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3；4)脱保护反应：中间体3在碱的醇溶液中脱保护，得到氟达拉滨粗品，再重结晶，得到氟达拉滨；5)磷酸化反应：氟达拉滨在磷酸三乙酯中与三氯氧磷反应、水解得到磷酸氟达拉滨；6)重结晶：磷酸氟达拉滨粗品加热溶解在易溶溶剂中，然后向其中加入反溶剂，结晶析出磷酸氟达拉滨。本专利技术采取全新的合成路线制备得到氟达拉滨，以阿糖腺苷为起始原料，通过上保护、硝化、氟代脱硝、脱保护得到氟达拉滨。阿糖腺苷是一种抗病毒药，用于单纯疱疹性脑炎和带状疱疹，其制备工艺成熟，价格低廉。阿糖腺苷的化学结构与氟达拉滨极为相近，仅在嘌呤环的2位少一个氟，其2位氢被氟取代即为氟达拉滨。但单纯的氟化极其困难，但氟化脱硝在氟达拉滨的制备上具有良好效果，通过硝化取代2位氢，再使用氟化试剂脱硝，得到氟代物。进一步地，步骤1)中所述有机溶剂为吡啶；酰化试剂为乙酰氯、BOC酸酐、苯甲酰氯、对甲苯甲酰氯、对氯苯甲氯，优选乙酰氯、苯甲酰氯；酰化试剂在5当量以上，优选6～8当量；反应温度为60℃以上进行反应，优选60～80℃；反应时间为4小时以上，优选4～6小时。进一步地，中间体1、中间体2、中间体3中，R为相同或不同的酰基基团；R为单独的乙酰基、BOC酸酐、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基等酰化基团，也可以是任意两种组合。硝化过程需避免活泼氢的干扰，因此，需对阿糖腺苷三个羟基活泼氢、氨基两个活泼氢全部进行保护，R为保护基，采用酰基基团，优选苯甲酰基。进一步地，步骤2)中所述的硝化试剂由三氟乙酸酐、无水四甲基硝酸铵或者无水四丁基硝酸铵制备，其中无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐摩尔比为1:1～1:1.5；中间体1：无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵摩尔比为1:1.2～1:2；反应温度控制在室温以下，优选5～15℃；反应时间为8小时以上，优选12～15小时；所述的无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵需重结晶制备，其制备方法为，将所购四甲基硝酸铵或四丁基硝酸铵在40～50℃的甲苯中搅拌溶清，0～5℃析晶搅拌，过滤干燥既得。硝化反应较为常见，但常规方法废酸多，反应条件剧烈，导致副产物多，难以达到预期效果。我们采用温和的硝化试剂进行硝化反应，反应要求无水，需先对硝化试剂使用到的四甲基硝酸铵或四丁基硝酸铵进行纯化干燥处理。纯化干燥的四甲基硝酸铵或四丁基硝酸铵再与过量的三氟乙酸酐，在冰浴下反应形成硝酸混酐，硝酸混酐是良好的硝化试剂，反应条件温和，副产物少。进一步地，步骤3)中所述有机溶剂为非质子溶剂如DMF,DMSO,DMAC等，优选DMF，且中间体2的质量与添加的非质子溶剂体积比为1g:5～15ml；中间体2：氟代试剂摩尔比为1:2～1:4，优选1:3；反应温度40℃以下进行，优选10～30℃；反应时间为4小时以上，优选4～6小时；析晶反溶剂为水，且中间体2的质量与添加的反溶剂体积比为1g:5～20ml。进一步地，所述的氟化试剂为四甲基氟化铵四叔丁醇复合物或者四丁基氟化铵四叔丁醇复合物，且需结晶制备，其制备方法为，将所购四甲基氟化铵水合物或者四丁基氟化铵水合物在90℃的叔丁醇:正己烷(4:1)中搅拌溶清，室温析晶搅拌，过滤干燥既得。氟代脱硝是整个工艺的关键，通过对氟化试剂的选择，我们发现无水四丁基氟化铵或无水四甲基氟化铵效果最佳，尤其是无水四丁基氟化铵。但是反应过程严格要求无水，微量的水分都会对反应造成极大的影响，而无水四丁基氟化铵价格昂贵，且需要进口，不利于工艺实现。通过摸索，我们发现四甲基氟化铵、四丁基氟化铵与叔丁醇可以形成稳定的醇复合物，同时该复合物可有效去除水份，且不会对反应造成影响。进一步地，步骤4)中碱为氨水、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠等中任意一种或者任意几种组合，其中优选氨水，两者按一定比例混合，优选1:1；醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1；/n2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2；/n3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3；/n4)脱保护反应：中间体3在碱的醇溶液中脱保护，得到氟达拉滨粗品，再重结晶，得到氟达拉滨；/n5)磷酸化反应：氟达拉滨在磷酸三乙酯中与三氯氧磷反应、水解得到磷酸氟达拉滨；/n6)重结晶：磷酸氟达拉滨粗品加热溶解在易溶溶剂中，然后向其中加入反溶剂，结晶析出磷酸氟达拉滨。/n

【技术特征摘要】
1.一种磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1；
2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2；
3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3；
4)脱保护反应：中间体3在碱的醇溶液中脱保护，得到氟达拉滨粗品，再重结晶，得到氟达拉滨；
5)磷酸化反应：氟达拉滨在磷酸三乙酯中与三氯氧磷反应、水解得到磷酸氟达拉滨；
6)重结晶：磷酸氟达拉滨粗品加热溶解在易溶溶剂中，然后向其中加入反溶剂，结晶析出磷酸氟达拉滨。


2.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂为吡啶；酰化试剂为乙酰氯、BOC酸酐、苯甲酰氯、对甲苯甲酰氯、对氯苯甲氯，优选乙酰氯、苯甲酰氯；酰化试剂在5当量以上，优选6～8当量；反应温度为60℃以上进行反应，优选60～80℃；反应时间为4小时以上，优选4～6小时。


3.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：中间体1、中间体2、中间体3中，R为相同或不同的酰基基团；R为单独的乙酰基、BOC酸酐、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基等酰化基团，也可以是任意两种组合。


4.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤2)中所述的硝化试剂由三氟乙酸酐、无水四甲基硝酸铵或者无水四丁基硝酸铵制备，其中无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐摩尔比为1:1～1:1.5；中间体1：无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵摩尔比为1:1.2～1:2；反应温度控制在室温以下，优选5～15℃；反应时间为8小时以上，优选12～15小时；所述的无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵需重结晶制备，其制备方法为，将所购四甲基硝酸铵或四丁基硝酸铵在40～50℃的甲苯中搅拌溶清，0～5℃析晶搅拌，过滤干燥既得。


5.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤3)中所述有机溶剂为非质子溶剂如DMF,DMSO,DMA...

【专利技术属性】
技术研发人员：代旭勇，程志刚，陈亮，李绍奎，方炜，许梦中，项润华，于剑飞，何思雨，徐平，
申请(专利权)人：武汉百科药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42