一种磷酸氟达拉滨的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种磷酸氟达拉滨的合成方法，合成路线如下：

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸氟达拉滨的合成方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种磷酸氟达拉滨的合成方法。
技术介绍
磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)，化学名:9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，即9-β-Arabinofuranosyl-2-fluoroadenine-5'-monophosphate，CAS:75607-67-9，分子式：C10H13FN5O7P，分子量：365.2，结构式如下：磷酸氟达拉滨由德国BerlexLabs开发,1991年首先在美国上市,用于治疗其它疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病，商品名为“福达华”。磷酸氟达拉滨是正常细胞内代谢产物单磷酸脱氧腺苷的细胞毒性类似物，通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率，是一种有效的抗癌药物。磷酸氟达拉滨由主体结构氟达拉滨与三氯氧磷发生酯化、水解得到。氟达拉滨的合成方法报道较多,主要有两种：一种是以嘌呤环和糖环母核为起始原料进行偶联,嘌呤环可以是：2，6-二氨基嘌呤，2-氟-6-叠氮嘌呤，2-氟-6-氨基嘌呤等，再经过保护基保本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1；/n2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2；/n3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3；/n4)脱保护反应：中间体3在碱的醇溶液中脱保护，得到氟达拉滨粗品，再重结晶，得到氟达拉滨；/n5)磷酸化反应：氟达拉滨在磷酸三乙酯中与三氯氧磷反应、水解得到磷酸氟达拉滨；/n6)重结晶：磷酸氟达拉滨粗品加...

【技术特征摘要】
1.一种磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)上保护反应：阿糖腺苷在有机溶剂中和酰化试剂加热反应，反应完毕，除去溶剂，加入二氯甲烷用水洗走副产物，干燥，浓缩，结晶得到中间体1；
2)硝化反应：将中间体1加入到硝化试剂中反应，反应完毕后结晶得到中间体2；
3)氟代脱硝反应：中间体2在有机溶剂环境中与氟代试剂进行氟代脱硝反应，反应完加入析晶反溶剂析出氟化物，得到中间体3；
4)脱保护反应：中间体3在碱的醇溶液中脱保护，得到氟达拉滨粗品，再重结晶，得到氟达拉滨；
5)磷酸化反应：氟达拉滨在磷酸三乙酯中与三氯氧磷反应、水解得到磷酸氟达拉滨；
6)重结晶：磷酸氟达拉滨粗品加热溶解在易溶溶剂中，然后向其中加入反溶剂，结晶析出磷酸氟达拉滨。


2.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂为吡啶；酰化试剂为乙酰氯、BOC酸酐、苯甲酰氯、对甲苯甲酰氯、对氯苯甲氯，优选乙酰氯、苯甲酰氯；酰化试剂在5当量以上，优选6～8当量；反应温度为60℃以上进行反应，优选60～80℃；反应时间为4小时以上，优选4～6小时。


3.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：中间体1、中间体2、中间体3中，R为相同或不同的酰基基团；R为单独的乙酰基、BOC酸酐、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对氯苯甲酰基等酰化基团，也可以是任意两种组合。


4.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤2)中所述的硝化试剂由三氟乙酸酐、无水四甲基硝酸铵或者无水四丁基硝酸铵制备，其中无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵：三氟乙酸酐摩尔比为1:1～1:1.5；中间体1：无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵摩尔比为1:1.2～1:2；反应温度控制在室温以下，优选5～15℃；反应时间为8小时以上，优选12～15小时；所述的无水四甲基硝酸铵或无水四丁基硝酸铵需重结晶制备，其制备方法为，将所购四甲基硝酸铵或四丁基硝酸铵在40～50℃的甲苯中搅拌溶清，0～5℃析晶搅拌，过滤干燥既得。


5.如权利要求1所述的磷酸氟达拉滨的合成方法，其特征在于：步骤3)中所述有机溶剂为非质子溶剂如DMF,DMSO,DMA...

【专利技术属性】
技术研发人员：代旭勇，程志刚，陈亮，李绍奎，方炜，许梦中，项润华，于剑飞，何思雨，徐平，
申请(专利权)人：武汉百科药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42