他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法技术

本发明专利技术涉及医药化工领域，公开了多个他唑巴坦中间体及其制备方法，具体地：由乙二醛和肼经乙二醛双腙制备1‑氨基‑1H‑1,2,3三氮唑，再与(2S,3S)‑3‑甲基‑3‑氯甲基‑7‑氧代‑4‑硫代‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑甲酸某酯反应制得中间体V；中间体V经氧化反应制得中间体VI，中间体VI经重氮化反应制得中间体VII，中间体VII经脱保护反应制得他唑巴坦。本发明专利技术所得中间体均纯度好，收率高；最终制得的他唑巴坦成品收率高达90％以上，纯度高达99.0％以上；且中间体的制备方法操作简便，成熟可靠，反应路线短，原料易得，适合于大规模工业化生产；他唑巴坦成品的制备方法反应条件温和、工艺简单、成本低、收率高、纯度高，对环境友好，具有较好的经济效益，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法
本专利技术涉及医药化工生产领域，具体而言，涉及一种他唑巴坦中间体、其制备方法及利用该中间体制备他唑巴坦的方法。
技术介绍
他唑巴坦(Tazobactam)是由日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，主要用于和哌拉西林制成复方制剂，治疗多种细菌感染。其化学名称为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。结构式如下：现阶段他唑巴坦的合成路线主要分为两类，一类是经过叠氮化物后成环，另一类是直接接侧链三氮唑环。详细介绍如下：第一类经过叠氮化物后成环：(1)现有技术中合成路线为经开环、氯甲基化、叠氮化、氧化等步骤合成他唑巴坦。反应路线如下：该合成路线对设备要求较高，需用到危险性大的乙炔为原料，叠氮化中间稳定性较差，有安全隐患。(2)中国专利公开号CN103044448A公开了利用叠氮化物与丙炔酸反应制备他唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式VII所示的他唑巴坦中间体(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯，其特征在于，如下式所示：/n

【技术特征摘要】
1.式VII所示的他唑巴坦中间体(2S,3S)-3-甲基-3-[(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯，其特征在于，如下式所示：



其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。


2.式VI所示的他唑巴坦中间体(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-4,4-二氧化-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯，其特征在于，如下式所示：



其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。


3.式V所示的他唑巴坦中间体(2S,3S)-3-甲基-3-[(3-氨基-2,3-二氢-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸某酯，其特征在于，如下式所示：



其中，R为二苯甲基、苄基或对硝基苄基。


4.式VII所示的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
由式VI所示的中间体经重氮化反应制得式VII所示的他唑巴坦中间体；反应式如下：





5.根据权利要求4所述的式VII所示的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，具体操作步骤为：将式VI所示的中间体在反应溶剂中溶解，控温反应一定时间；然后加入重氮化试剂，提纯即得式VII所示的他唑巴坦中间体。


6.根据权利要求5所述的式VII所示的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，所述重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾。


7.根据权利要求5所述的式VII所示的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，式VI所示的化合物与重氮化试剂的摩尔比1:(1-3)。


8.式VI所示的他唑巴坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：由V所示的中间体经氧化反应制得式VI所示的他唑巴坦中间体；反应式如下：





9.根据权利要求8所述的式VI所示的他唑巴坦中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：税波，杨鹏，
申请(专利权)人：重庆西米瑞医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50