抗因子XI/XIa抗体的逆转结合剂及其用途制造技术

本公开涉及逆转剂，其特异性结合抗因子XI和/或抗因子XIa抗体，并且逆转抗因子XI和/或抗因子XIa抗体的一种或多种抗凝作用，以及其使用方法，如用于逆转此类抗因子XI和/或抗因子XIa抗体的抗凝作用的方法，以及用于管理出血或出血风险的相关方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗因子XI/XIa抗体的逆转结合剂及其用途本申请要求2017年11月22日提交的美国临时申请号62/589,809的权益，该临时申请在此以其整体引入作为参考。
本公开涉及结合剂(例如抗独特型抗体)，其特异性结合抗因子XI和/或抗因子XIa(“抗FXI/FXIa”)抗体，并逆转抗因子XI和/或抗因子XIa抗体的一种或多种抗凝血作用，以及涉及药物组合物及其使用方法，例如逆转此类抗因子XI和/或抗因子XIa抗体的抗凝血作用的方法。
技术介绍
血栓形成是指遗传性和获得性风险因素的组合之后的血管内血栓形成，称为血栓形成或高凝状态。血管壁损伤、淤滞、血小板反应性增强和凝血因子活化是血栓形成的一些基本特征。血栓形成可能同时发生在静脉和动脉循环中，并可能导致深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞和中风。如果在动脉系统中发生血栓，则会发生下游缺血，从而导致急性冠状动脉综合征(ACS)、缺血性中风和急性肢体缺血。静脉系统中的血栓形成通常会导致深静脉血栓形成、肺栓塞和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。房颤(AF)患者的左心耳中也可以形成血栓，血栓移位可以导致潜在的破坏性并发症，即血栓栓塞性中风和全身性栓塞。当前可用的抗血栓药物包括低分子量肝素(LMWH)、凝血酶抑制剂和因子Xa(FXa)抑制剂，均具有明显的出血风险(WeitzJ.I.(2010)Thromb.Haemost.103,62)。非常需要开发一种不影响止血，并因此不导致出血并发症的抗血栓药，以及特定的逆转药。目前的抗凝剂可以注射或口服。可注射的抗凝剂LMWH被广泛使用，并且与以前使用的普通肝素相比，具有改善的治疗效果。在过去的几十年中，最常用的口服抗凝剂是华法林(warfarin)。华法林具有狭窄的治疗窗口，需要频繁监测凝血状态，并显示多种药物-药物相互作用。最近，可直接口服的FXa和凝血酶抑制剂进入了抗凝剂市场，并得到了越来越多的应用。LMWH、FXa抑制剂和凝血酶抑制剂在预防术后静脉血栓栓塞性疾病中、在治疗自发性DVT和肺栓塞中以及在房颤的中风预防中均有效。但是，这些抗凝剂还与出血并发症相关，这些出血并发症通常与使用较旧药物华法林和普通肝素所观察到的出血并发症相当。在ADVANCE-2临床试验中，在全膝关节置换术后患者中比较了FXa抑制剂阿哌沙班(Eliquis)和LMWH依诺肝素(enoxaparin)。尽管急性阿哌沙班治疗比依诺肝素在预防静脉血栓栓塞性疾病方面更有效，但两种药物均具有明显的出血风险。临床相关的出血发生在4％接受阿哌沙班的患者中和5％依诺肝素治疗的患者中(Lassen,M.R.等(2009)N.Engl.J.Med.361,594)。在RE-LY试验中，在房颤和中风风险患者中将直接凝血酶抑制剂达比加群(Pradaxa)与华法林进行了比较(Connolly,S.J.等(2009)N.Engl.J.Med.361,1139)。长期达比加群治疗与中风或全身性栓塞的风险显著降低有关。但是，每天接受150mg达比加群治疗的患者中有3.1％发生了重大出血并发症，接受华法林治疗的患者中有3.4％发生了重大出血并发症(p＝0.31)。房颤(AF)仍然是临床实践中最常见的心律不齐，约占心律不齐住院的三分之一。目前，据估计，该病在欧洲影响了超过600万的患者，在美国影响了大约230万患者，并且由于老龄化人口的比例不断增加，这一数字继续迅速增长。据估计，大约65％的65岁以上人口和10％的80岁以上人口会发展为AF，但是，AF的患病率正在上升，超出了仅以年龄即可解释的范围。诸如高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、冠状动脉疾病和糖尿病以及阻塞性睡眠呼吸暂停的房颤风险因素也在上升。因此，在未来的三十年中，在西方人群中，患有房颤的个体数量预计将增加两到三倍(Kannel和Benjamin(2008)MedClinNorthAm.2008；92:17-40；Bunch等(2012)JInnovationsofCardRhythmManag2012；3:855–63)。AF的主要风险是栓塞性中风增加四到五倍。与AF相关的中风风险随着年龄的增长而急剧增加，到80-89岁时达到23.5％。AF与两性死亡率倍增相关(Kannel和Benjamin2008)。AF也与认知能力下降和所有形式的痴呆症独立相关(Marzona等(2012)CMAJ2012；184:329–36；Geita等2013；Bunch等2012)。大多数AF患者需要终生抗凝治疗，以防止心脏栓塞性中风和全身性栓塞。CHA2DS2-VASc风险评分是一种经过验证且广泛使用的分层工具，可预测房颤患者的血栓栓塞风险并鉴定可从抗凝治疗获益的患者(LIP2011；Camm等(2012)EurHeartJ2012；33:2719–2747)；积累的证据显示，CHA2DS2-VASc在鉴定发展为中风和血栓栓塞的患者方面至少与CHADS2评分一样准确，甚至可能更好，并且在鉴定“真正低风险”的AF患者方面绝对更好。据估计，有85至90％的AF患者需要抗凝治疗。在包括6个评估维生素K拮抗剂(VKA)在减少中风和全身性栓塞中的作用的试验的荟萃分析中，观察到中风发生率高度显著的风险降低(中风的相对风险降低67％)。调整剂量的VKA与对照相比，全因死亡率显著降低(26％)(Hart,Pearce和Aguilar(2007)AnnInternMed2007；146:857–867)。国际标准化比率(INR)目标在2到3之间与最佳收益风险比率相关(Hylek等(2003)NEnglJMed；349:1019–1026)，并已被国际和国家指南普遍采用。近年来，新的口服抗凝剂(NOAC)(也称为直接口服抗凝剂(DOAC))已获批准并引入临床实践。这些药物在减少血栓栓塞性疾病方面至少与华法林同样有效或更好(Connolly等(2009)NEnglJMed；361:1139–51；Connolly等(2011)NEnglJMed；364:806–17；Patel等(2011)NEnglJMed2011；365:883–91)。NOAC还与华法林最具破坏性的并发症(即出血性中风和颅内出血)的大量减少相关。重大出血事件与进行良好的华法林治疗相似或略低。此外，NOAC发生药物-药物相互作用的可能性比华法林更低，无需常规监测即可使用；预期这将便于其在日常医疗实践中的使用。尽管最近有所改善，但是使用抗凝剂的出血风险仍然很高。例如，在ROCKET研究中，利伐沙班(rivaroxaban)治疗的患者的重大的和临床相关的非重大出血的年发生率为14.9％，重大出血事件的年发生率为3.6％(Patel等,2011)。定义为HASBled风险评分≥3的高出血风险患者中重大出血的年发生率>5％(Gallego等(2012)CarcArrhythmElectrophysiol.；5:312–318)。重大出血是特别相关的临床结果；例如，在ROCKET研究中，一旦发生重大出血，利伐沙班组的全因死亡率为20.4％，华法林组为26.1％。一旦发生重大出本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合剂，其特异性结合在催化结构域内结合人FXI和/或FXIa的靶抗体，其中该结合剂抑制该靶抗体的抗凝活性，/n其中该靶抗体包含：(i)含有氨基酸序列SEQ ID NO:12的重链可变区(VH)和含有氨基酸序列SEQ ID NO:23的轻链可变区(VL)；或(ii)含有氨基酸序列SEQ ID NO:14的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:25的轻链；和/n其中该结合剂是抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)含有氨基酸序列SEQ ID NO:347的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:57的轻链；或(b)含有氨基酸序列SEQ ID NO:349的重链和含有氨基酸序列SEQ ID NO:89的轻链。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171122 US 62/589,8091.结合剂，其特异性结合在催化结构域内结合人FXI和/或FXIa的靶抗体，其中该结合剂抑制该靶抗体的抗凝活性，
其中该靶抗体包含：(i)含有氨基酸序列SEQIDNO:12的重链可变区(VH)和含有氨基酸序列SEQIDNO:23的轻链可变区(VL)；或(ii)含有氨基酸序列SEQIDNO:14的重链和含有氨基酸序列SEQIDNO:25的轻链；和
其中该结合剂是抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)含有氨基酸序列SEQIDNO:347的重链和含有氨基酸序列SEQIDNO:57的轻链；或(b)含有氨基酸序列SEQIDNO:349的重链和含有氨基酸序列SEQIDNO:89的轻链。


2.结合剂，其特异性结合在催化结构域内结合人FXI和/或FXIa的靶抗体，其中该结合剂逆转该靶抗体的抗凝活性，且其中该结合剂是表2中所示的抗独特型抗体IDT11或IDT12。


3.结合剂，其特异性结合在催化结构域内结合人FXI和/或FXIa的靶抗体，其中该结合剂逆转该靶抗体的抗凝活性，且其中该结合剂是包含重链和轻链的抗独特型抗体，其中：
(i)该重链包含与SEQIDNO:347至少90％同一的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:57至少90％同一的氨基酸序列；
(ii)该重链包含与SEQIDNO:349至少90％同一的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:89至少90％同一的氨基酸序列；
(iii)该重链包含与SEQIDNO:347至少95％同一的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:57至少95％同一的氨基酸序列；
(iv)该重链包含与SEQIDNO:349至少95％同一的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:89至少95％同一的氨基酸序列；
(v)该重链包含与SEQIDNO:347至少98％同一的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:57至少98％同一的氨基酸序列；
(vi)该重链包含与SEQIDNO:349至少98％同一的氨基酸序列，且该轻链包含与SEQIDNO:89至少98％同一的氨基酸序列；
(vii)该重链包含SEQIDNO:347具有一个、两个、三个或四个基本上不影响活性的突变的氨基酸序列，且该轻链包含SEQIDNO:57具有一个、两个、三个或四个基本上不影响活性的突变的氨基酸序列；
(viii)该重链包含SEQIDNO:349具有一个、两个、三个或四个基本上不影响活性的突变的氨基酸序列，且该轻链包含SEQIDNO:89具有一个、两个、三个或四个基本上不影响活性的突变的氨基酸序列；或
(ix)该重链包含SEQIDNO:349具有基本上不影响活性的突变的氨基酸序列，所述突变如SEQIDNO:349的30位上的保守性突变，如S到Q突变，且该轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:89。


4.多核苷酸，其包含编码前述权利要求中任一项所述的结合剂的核苷酸序列。


5.载体，其包含权利要求4的多核苷酸。


6.宿主细胞，其包含权利要求4的多核苷酸。


7.宿主细胞，其包含权利要求4的载体。


8.产生结合剂的方法，所述方法包括在适于表达该结合剂或其部分的条件下培养权利要求6或7的宿主细胞，其中该方法任选地包括纯化该结合剂。


9.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·埃韦特，A·W·科赫，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH