通过反应性挤出的连续的、无溶剂的且非酶促的肽合成制造技术

本公开涉及一种用于合成式(I)：Ra‑POLYPEP‑Rc(I)的化合物的连续的、无溶剂的且非酶促的方法，其中，POLYPEP是多氨基酸化合物，Ra和Rc如本公开中所指定，该方法包括以下步骤：a)在没有任何溶剂的情况下，向挤出反应器中加入(1)式(II)：Ra‑PEPNt‑Rg(II)的化合物，其中，PEPNt是单氨基酸化合物或多氨基酸化合物，Ra和Rg如本公开中所指定，和(2)式(III)：H‑PEPCt‑Rc(III)的化合物，其中，PEPCt是单氨基酸化合物或多氨基酸化合物，Rc如本公开中所定义，使得式(II)的化合物和式(III)的化合物一起反应以生成式(I)的化合物，和b)从挤出反应器中收集式(I)的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过反应性挤出的连续的、无溶剂的且非酶促的肽合成
本专利技术涉及肽合成的领域。
技术介绍
通常，肽在包括食品行业、诊断行业、化妆品行业和治疗行业的各种行业领域中具有高的有用性。治疗性肽表现出广泛的有利特征，使其成为最有前途的活性药物成分之一(K.Fosgerau,T.Hoffmann,DrugDiscov.Today2015,20,122；J.L.Lau,M.K.Dunn,Biorg.Med.Chem.2017,DOI:10.1016/j.bmc.2017.06.052.)。实际上，它们在很低的剂量下具有生物活性，具有高选择性、良好的耐受性和可生物降解为无毒氨基酸。然而，肽的工业生产在溶液中进行，或通过固相肽合成(SPPS)进行，并且受到合成和纯化步骤中所需的大量有毒有机溶剂的困扰(Bray,NatureRev.DrugDiscov.2003,2,587；A.M.Thayer,Chem.Eng.News2011,89,21；Mergler等人,Chimia2013,67,874；Werbitzky等人,RSCDrugDiscoverySer.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于合成式(I)的化合物的连续的、无溶剂的且非酶促的方法：/nRa-POLYPEP-Rc (I)/n其中：/nPOLYPEP是多氨基酸化合物，/nRa表示N-保护基团，/nRc表示-O-Rd，其中，Rd表示氢原子、(C1-C24烷基)基团、用一个或多个苯基基团取代的甲基基团、未经取代的(C6-C10)芳基基团、O-保护基团或-NReRf基团，其中，Re基团和Rf基团彼此独立地表示氢原子、(C1-C24)烷基基团、用一个或多个苯基基团取代的甲基基团、未经取代的(C6-C10芳基)基团或N-保护基团，/n所述方法包括以下步骤：/na)在没有任何溶剂的情况下，向挤出反应器中加入/n(1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180216 EP 18305160.61.一种用于合成式(I)的化合物的连续的、无溶剂的且非酶促的方法：
Ra-POLYPEP-Rc(I)
其中：
POLYPEP是多氨基酸化合物，
Ra表示N-保护基团，
Rc表示-O-Rd，其中，Rd表示氢原子、(C1-C24烷基)基团、用一个或多个苯基基团取代的甲基基团、未经取代的(C6-C10)芳基基团、O-保护基团或-NReRf基团，其中，Re基团和Rf基团彼此独立地表示氢原子、(C1-C24)烷基基团、用一个或多个苯基基团取代的甲基基团、未经取代的(C6-C10芳基)基团或N-保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)在没有任何溶剂的情况下，向挤出反应器中加入
(1)式(II)的化合物
Ra-PEPNt-Rg(II)
其中：
PEPNt是单氨基酸化合物或多氨基酸化合物，
Ra是如对于所述式(I)的化合物中所定义的，且
Rg是离去基团，
和
(2)式(III)的化合物
H-PEPCt-Rc(III)
其中：
PEPCt是单氨基酸化合物或多氨基酸化合物，且
Rc是如对于所述式(I)的化合物中所定义的，
使得所述式(II)的化合物和所述式(III)的化合物一起反应以生成式(I)的化合物，和
b)从所述挤出反应器中收集所述式(I)的化合物。


2.根据权利要求1所述的连续的、无溶剂的且非酶促的方法，所述方法用于合成式(I’)的化合物：



其中：
m是1或更大的整数，
n是1或更大的整数，
Ra表示N-保护基团，
每个Rb1彼此独立地表示氢原子，未经取代的(C1-C6)烷基基团或被选自以下的基团取代的(C1-C6)烷基基团：未经取代的芳基基团或被-OH基团取代的芳基基团、-OH、-COOH、-CONH2、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH-C(NH)(NH2)、-咪唑基和吲哚基，
Rb2选自由氢原子、烷基基团、芳基基团或N-保护基团组成的组，
每个Rb3彼此独立地表示氢原子，未经取代的(C1-C6)烷基基团或被选自以下的基团取代的(C1-C6)烷基基团：未经取代的芳基基团或被-OH基团取代的芳基基团、-OH、-COOH、-CONH2、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH-C(NH)(NH2)、-咪唑基和吲哚基，
或者
每个成对的Rb1和Rb2、或每个成对的Rb3和Rb2与它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成包含至少一个氮原子的杂环，其中，一个成对的Rb1和Rb2或一个成对的Rb2和Rb3独立于每个其他的成对的Rb1和Rb2或每个其他的成对的Rb2和Rb3，
以及
每个Rn1彼此独立地表示氢原子，未经取代的(C1-C6)烷基基团或被选自以下的基团取代的(C1-C6)烷基基团：未经取代的芳基基团或被-OH基团取代的芳基基团、-OH、-COOH、-CONH2、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH-C(NH)(NH2)、-咪唑基和吲哚基，
Rn2选自由氢原子、烷基基团或芳基基团组成的组，并且
每个Rn3彼此独立地表示氢原子，未经取代的(C1-C6)烷基基团或被选自以下的基团取代的(C1-C6)烷基基团：未经取代的芳基基团或被-OH基团取代的芳基基团、-OH、-COOH、-CONH2、-SH、-S-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH-C(NH)(NH2)、-咪唑基和吲哚基，
或者
每个成对的Rn1和Rn2、或每个成对的Rn3和Rn2与它们各自连接的碳原子和氮原子一起形成包含至少一个氮原子的杂环，其中，一个成对的Rn1和Rn2或一个成对的Rn3和Rn2独立于每个其他的成对的Rn1和Rn2或每个其他的成对的Rn3和Rn2，
Rc表示-O-Rd，其中，Rd表示氢原子、(C1-C24烷基)基团、用一个或多个苯基基团取代的甲基基团、未经取代的(C6-C10)芳基基团、O-保护基团或-NReRf基团，其中，Re基团和Rf基团彼此独立地表示氢原子、(C1-C24)烷基基团、用一个或多个苯基基团取代的甲基基团、未经取代的(C6-C10芳基)基团或N-保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)在没有任何溶剂的情况下，向挤出反应器中加入
(1)式(II’)的化合物



其中，
m、Ra、Rb1、Rb2和Rb3是如对于所述式(I’)的化合物中所定义的，且
Rg是离去基团，
和
(2)下面的式(III’)的化合物



其中，
n、Rn1、Rn2、Rn3和Rc是如对于所述式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊夫·耶博伊，本杰明·盖拉德，尼古拉斯·勒莫伊格尼，弗雷德里克·拉马蒂，让·马丁内斯，托马斯泽维尔·梅特罗，
申请(专利权)人：国家科学研究中心CNRS，蒙彼利埃大学UM，蒙彼利埃化学国立学校ENSCM，阿莱斯矿业学院，工业方法和过程研究发展协会ARMINES，
类型：发明
国别省市：法国;FR