三氟甲基取代的磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂制造技术

涉及三氟甲基取代的磺酰胺类选择性BCL‑2抑制剂，具体涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、以及含有这些化合物的药物组合物。还涉及这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物在治疗与抗凋亡蛋白BCL‑2相关疾病例如癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三氟甲基取代的磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月30日向中国国家知识产权局提交的第201810297914.7号中国专利申请的优先权和权益及2018年9月30日向中国国家知识产权局提交的第201811161184.4号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
本申请涉及选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。
技术介绍
BCL-2蛋白分为三个家族：BCL-2家族(其家族成员包括BCL-2、BCL-XL等)、BAX家族和BH3-only家族，其中BCL-2家族起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。抗细胞凋亡BCL-2族蛋白与许多疾病有关并且正被研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的这些目标包括，例如，BCL-2族蛋白BCL-2和BCL-XL等。最近，BCL-2族蛋白的抑制剂已经报道于WO2012071374、WO2010138588、WO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 CN 2018102979147;20180930 CN 201811161184一种式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，



其中，
X选自N或O，且当X选自O时，R
1不存在；

R
1选自氢或C
1-6烷基；

R
2选自-R
3或-C
1-6亚烷基-R
3；

R
3选自-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、-COOC
1-6烷基或任选地被C
1-6烷基、-OC
1-6烷基、-COC
1-6烷基、-COC
1-6烷基-OC
1-6烷基、-COC
1-6烷基-NH(C
1-6烷基)、-COC
1-6烷基-N(C
1-6烷基)
2或-SO
2C
1-6烷基取代的5-6元环，所述环选自杂环烷基或环烷基。



如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物通过下述式I表示，



其中，
X选自N；
R
1选自氢或C
1-6烷基；

R
2选自-C
1-6亚烷基-R
3；

R
3选自-N(C
1-6烷基)
2、-COOC
1-6烷基或任选地被C
1-6烷基取代的5-6元杂环烷基。



如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述杂环烷基中的杂原子选自氧、氮或硫，优选地杂原子数目为1个或2个。


如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述5-6元环选自二氧六环、吗啉、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢吡咯、四氢呋喃或环己烷。


如权利要求1或4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，X选自O，且R
1不存在。



如权利要求1-4中任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自氢。



如权利要求1-4中任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-4烷基，优选选自甲基、乙基。



如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
2中的C
1-6亚烷基选自C
1-4亚烷基，优选地R
2中的C
1-6亚烷基选自C
1-3亚烷基；R
2中的C
1-6亚烷基更优选选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2(CH
3)-或-CH
2CH
2CH
2-。



如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自-(CH
2)
n-R
3，其中，n选自0、1、2、3或4；优选n选自1、2或3；更优选n选自1或2。



如权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自-N(C

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，丰巍伟，王斌，徐宏江，汪纪楠，张喜全，王善春，施伟，张健青，姚绎炎，刘彦龙，李洋，刘利民，顾红梅，杨玲，董平，田心，陈智林，周浩，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32