二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及下述通式(I)所示的二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法与应用，式中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种能够抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法以及包含所述衍生物的药物组合物和该衍生物在制备用于治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物方面的应用。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶，也称聚(ADP-核糖)合成酶、聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。PARP家族包括大约18种蛋白，如PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚酶-1、端锚酶-2、穹状PARP、TiPARP等。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断链的能力而参与DNA损伤的信号传导(Biochem J(1999)342：249-268)。其参与多种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞程序死亡、DNA碱基切除修复、以及影响端粒长度和染色体稳定性(Nature Gen(1999)23：76-80)，这使PARP抑制剂成为用于多种疾病的目标。例如，在经烷基化剂处理的细胞中，PARP抑制剂作用下可引起DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Nature(1980)本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180314 CN 2018102160304如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，



式中：
环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮脂杂环基或含氮芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；
环B为芳基或芳杂环基；
R
1选自氢、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤素、卤代C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、3～7元环烷基、-CN、-OH、-NO
2或-NR
5R
6；

R
5、R
6各自独立地选自H、C
1-C
6烷基或卤代C
1-C
6烷基；

R
2各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-NH
2、卤素、氘、氘代C
1-C
6烷基、-(CH
2)
qOH、3～7元环烷基、
芳基或被1～3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-OH、-NH
2或卤素的取代基取代的芳基；

R
3各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-OH、-NH
2或卤素；

q为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3。


如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述化合物为式(II)化合物，其中各取代基定义与权利要求1中的含义相同，





如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于R
1选自氢、C
1-C
6烷基或卤素。



如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于环B为苯基或吡啶基，R
3各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-OH、-NH
2或卤素，m为0、1、2或3。



如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R
3为卤素，m为1或2。



如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基或含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；其中，R
2各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-NH
2、卤素、-(CH
2)
qOH、3～7元环烷基、
芳基或被1～3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-OH、-NH
2或卤素的取代基取代的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。



如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自







如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自



如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R
2各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-NH
2、卤素、-(CH
2)
qOH、3～7元环烷基、
苯基或被1～3个选自C
1-C
6烷基、-OH、-NH
2或卤素的取代基取代的苯基，q为0、1或2，n为0、1、2或3。



如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮单环芳杂环基或含氮稠环芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；其中，R
2各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-NH
2、卤素、-(CH
2)
qOH、3～7元环烷基、
芳基或被1～3个选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-OH、-NH
2或卤素的取代基取代的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。



如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环芳杂环基、含氮稠环芳杂环基选自



如权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述含氮单环芳杂环基、含氮稠环芳杂环基选自



如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R
2各自独立地选自C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、-(CH
2)
qOH、-NH
2、卤素或苯基，q为0、1或2，n为0、1、2或3。



如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，它选自：
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-吲唑基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-5-羟基六氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1，3-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((6R，7aS)-6-羟基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)
-酮；

5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，周华勇，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31