抗HER2抗体-药物偶联物在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术公开了抗HER2抗体‑药物偶联物在治疗癌症中的用途。本发明专利技术还提供了其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗HER2抗体-药物偶联物在治疗癌症中的用途专利
本专利技术属于生物医药
具体而言，本专利技术涉及抗HER2抗体-药物偶联物在治疗癌症中的用途。专利技术背景作为新型的靶向治疗药物，抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)开创了肿瘤治疗方法的新纪元。在美国西雅图基因公司(SeattleGenetics,Inc.)和免疫原公司(ImmunoGen,Inc.)的引领下，很多跨国制药企业和初创公司都开展了这一领域的研发。根据MarketResearch的报道，全球共有45个此类候选药处于临床研究中。ADC利用抗体的靶向性能将与之相连的药物“精确”地运送到靶细胞，从而有效提高病灶局部的药物浓度，同时极大地降低体内其他组织、器官的药物浓度，从而实现增效减毒。用于这些策略的多克隆抗体和单克隆抗体均已有报道(Rowland等人，1986，CancerImmunol.Immunother.，21:183-87)。目前临床上所用的ADC中的抗体大多是人源化抗体，例如，PSMAADC(抗PSMA抗体-MMAE偶联物)、SGN-75(抗CD70抗体-MMAF偶联物)、T-DM1(曲妥珠单抗-DM1偶联物)中所用均为人源化抗体。目前FDA批准的ADC药物包括(T-DM1)、(Gemtuzumabozogamicin)、(inotuzumabozogamicin)和SGN-35。临床上用抗HER2抗体药物曲妥珠单抗治疗HER2高表达的乳腺癌。在临床试验中，15％的具有免疫组织化学(IHC)2+以上水平的乳腺癌患者对曲妥珠单抗产生临床反应，反应持续中值为9.1个月(参见例如Cobleigh等人，1996，临床肿瘤学杂志，14:737-744)。曲妥珠单抗(商品名赫赛汀)在1998年9月25日被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗过表达HER2蛋白的乳腺癌患者。曲妥珠单抗药物目前已经成为治疗HER2阳性乳腺癌的一线首选治疗药物，虽然挽救了一些乳腺癌患者或延长了患者的生存期，但其仅对HER2高表达的患者(约占临床乳腺癌患者的15％)有效，而对很多HER2低表达的患者未显示治疗效果。临床研究发现，很多HER2阳性的乳腺癌患者对曲妥珠单抗药物也不敏感。另外，在曲妥珠单抗药物治疗中，很多患者由用药敏感逐渐转为耐药。耐药性产生的机制可能有多种，如HER2受体分子结构变化、PI3K/AKT信号通路的改变或免疫机制的参与等。曲妥珠单抗药物耐药性产生后，国内临床上通常选择的用药方案是拉帕替尼+希罗达(卡培他滨)。基于曲妥珠单抗与细胞毒性药物DM1构建的ADC药物(T-DM1)被批准用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌，NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)指南推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。尽管T-DM1在许多患者中取得了令人印象深刻的临床疗效，但对其的内在耐药性和获得性耐药性均已成为挑战(Ríos-LuciC等人，CancerRes.，2017年9月1日，77(17):4639-4651)。尽管HER2阳性转移性乳腺癌对T-DM1的内在耐药性似乎相对较少，但大多数用T-DM1治疗的患者会产生获得性耐药性(BarokM等人，BreastCancerRes.，2014年3月5日，16(2):209)，提示T-DM1的获得性耐药性是普遍存在的问题。WO2017088734中提供了抗HER2抗体-药物偶联物，经与T-DM1对比研究发现，所述抗HER2抗体-药物偶联物针对HER2阳性肿瘤的治疗活性优于T-DM1。然而，该文献并未研究对曲妥珠单抗或T-DM1等HER2靶向药物治疗不敏感或曲妥珠单抗或T-DM1等HER2靶向药物治疗无效的癌症(如具有耐药性的HER2阳性癌症或HER2低表达的癌症)的治疗方法和治疗效果。专利技术概述本专利技术的第一方面提供式(I)的偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的癌症的药物中的用途，其中A是抗HER2的抗体或者其活性片段或变体中移除n个氨基后所得的基团，优选地，A是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗中移除n个氨基后所得的基团，并且n是1、2、3、4、5、6、7或8的整数。本专利技术的第二方面提供上述式(I)的偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物，其用于预防和/或治疗对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的癌症。本专利技术的第三方面提供预防和/或治疗对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的癌症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药治疗有效量的上述式(I)的偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物。附图说明图1显示人乳腺癌JIMT-1模型中各组小鼠肿瘤体积的生长变化。图2显示人乳腺癌JIMT-1模型中各组小鼠体重的变化。图3显示乳腺癌肿瘤异种移植模型BR0438荷瘤鼠给药后肿瘤体积的生长变化。图4显示乳腺癌肿瘤异种移植模型BR0438荷瘤鼠给药后体重变化。专利技术详述术语定义除非另有定义，本文使用的所有术语具有与本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。相关的定义及术语可参见例如CurrentProtocolsinMolecularBiology(Ausubel)。本文中提及的文献均以其整体援引加入本文中。在本文中，HER2表示天然序列的人HER2蛋白(Genebank登录号：X03363，参见例如Semba等人，1985，PNAS，82:6497-6501；和Yamamoto等人，1986，Nature，319:230-234)及其功能性衍生物，例如氨基酸序列变体。本文中的天然序列的HER2可以从自然界分离得到，也可以通过重组DNA技术、化学合成法或它们的组合制备得到。在本文中，术语“抗体”取其最广义的解释，包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体以及由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)，只要它们具有所需的生物学活性。在本文中，术语“单克隆抗体”指抗体来自一群基本均一的抗体，即构成该集群的各抗体完全相同，除了可能存在的少量天然突变。单克隆抗体具有针对抗原的一个决定簇(表位)的高特异性，而与其相对的多克隆抗体则包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体。除了特异性之外，单克隆抗体的优点还在于合成时可以不受其他抗体的污染。此处修饰语“单克隆”表示该抗体的特征在于来自一个基本均一的抗体群，而不应理解成需由特殊方法制得。在本文中，单克隆抗体还特别包括嵌合抗体，即重链和/或轻链的一部分与某种、某类或某亚类抗体相同或同源，其余部分则与另一种、另一类或另一亚类抗体相同或同源，只要它们具有所需的生物学活性(参见例如US4,816,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的癌症的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180511 CN 2018104501568式(I)的偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的癌症的药物中的用途，



其中
A是抗HER2的抗体或者其活性片段或变体中移除n个氨基后所得的基团，优选地，A是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗中移除n个氨基后所得的基团，并且
n是1、2、3、4、5、6、7或8的整数。


如权利要求1所述的用途，其中所述式(I)的偶联物具有如下式(I-1)的结构，






其中A
1是曲妥珠单抗中移除2个氨基后所得的基团。



如权利要求1或2所述的用途，其中所述癌症包括对靶向HER2的药物治疗不敏感或靶向HER2的药物治疗无效的HER2阳性癌症。


如权利要求3所述的用途，其中所述HER2阳性癌症包括对靶向HER2的药物具有耐药性(如内在耐药性或获得性耐药性)的HER2阳性癌症；优选地，所述癌症包括乳腺癌(如转移性乳腺癌、局部晚期乳腺癌或复发型乳腺癌)或胃癌(如晚期胃癌或转移性胃癌)。


如权利要求1或2所述的用途，其中所述癌症包括HER2低表达的癌症；优选地，所述癌症包括HER2低表达的乳腺癌(如转移性乳腺癌、局部晚期乳腺癌或复发型乳腺癌)或胃癌(如晚期胃癌或转移性胃癌)。


如权利要求5所述的用途，其中所述HER2低表达的癌症为在临床检测中HER2的表达水平为IHC0至1+、IHC1+、IHC1+至2+的癌症，或者为IHC2+/FISH阴性的癌症。


如权利要求5所述的用途，其中所述HER2低表达的癌症为在临床检测中HER2的表达水平为IHC1+，或IHC2+/FISH阴性的癌症。


如权利要求5所述的用途，其中所述HER2低表达的癌症为在临床检测中HER2的表达水平为IHC0至1+，或IHC1+至2+的癌症。


如权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述靶向HER2的药物包括：抗HER2的抗体类药物(如单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC)或双特异性抗体)，或靶向HER2的化学药物(如拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或varlitinib)；优选地，所述靶向HER2的药物包括曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或其生物类似物(如ABP980、GB221、MYL-1401O、CT-P6、EG12014、HD201、ONS-1050、PF-05280014、HD201、Ontruzant或HLX02)，或者包括以曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或其生物类似物为靶向组成部分的抗体-药物偶联物(如靶向组成部分与DM1、DM4、MMAE或MMAF偶联的抗体-细胞毒性药物偶联物，如T-DM1)。


如权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述靶向HER2的药物治疗包括使用曲妥珠单抗药物治疗和/或使用T-DM1药物治疗，优选地，所述治疗选自：
(1)使用曲妥珠单抗药物治疗乳腺癌，包括首次负荷剂量为静脉输注4mg/kg体重，之后维持剂量为每周静脉输注2mg/kg体重，维持治疗直至疾病进展；或者，包括首次负荷剂量为静脉输注8mg/kg体重，之后维持剂量为每三周静脉输注6mg/kg体重，维持治疗直至疾病进展；
(2)使用曲妥珠单抗药物辅助治疗乳腺癌，包括首次负荷剂量为静脉输注8mg/kg体重，之后维持剂量为每三周静脉输注6mg/kg体重，疗程为52周；或者，包括首次负荷剂量为静脉输注4mg/kg体重，之后维持剂量为每周静脉输注2mg/kg体重，持续12周(和紫杉醇或多西紫杉醇联用)或18周(和多西紫杉醇/卡铂联用)，之后维持剂量为每三周静脉输注6mg/kg体重，疗程为52周；
(3)使用曲妥珠单抗药物治疗胃...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋宏梅，袁晓曦，汪静，肖亮，薛彤彤，刘平，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51