【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫逃避载体及其在基因治疗中的用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月11日提交的美国临时申请号62/616,167和2018年11月16日提交的美国临时申请号62/768,779的优先权权益，其全部公开内容通过提述并入本文。以ASCII文本文件提交的序列表以下ASCII文本文件提交内容通过提述以其整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名称：774392000140SeqList.txt，记录日期：2019年1月11日，大小：29KB)。专利
本公开总体上涉及具有降低的免疫原性的用于基因治疗的改良载体。专利技术背景AAV基因疗法的临床试验已表明，AAV可以安全地用于逆转若干单基因疾病的疾病表型，所述单基因疾病包括脊髓性肌萎缩症(SMA)(Meliani等人(2017)BloodAdvances,1(23):2019-31)、B血友病(Nathwani等人(2011)NEnglJMed,365:2357-65)，以及由RPE65基因中的突变引起的遗传性视网膜疾病(Simonelli等人(2010)MolecularTherapy,18(3):643-650)。除了有希望的人类临床试验数据外，还有使用AAV基因疗法的有希望的临床前数据的更多实例；例如肌微管素肌病(Childers等人(2014)SciTranslMed,6:220ra10)。尽管有积极的临床和临床前数据，但对重组AAV和/或新表达的治疗性蛋白产生的免疫应答仍然是AAV基因疗法更广泛地用于治疗单基因病...
【技术保护点】
1.一种有包膜的病毒载体，其包含由包膜包围的病毒颗粒，其中所述病毒颗粒包含异源转基因，并且所述包膜包含脂质双层和一种或多种免疫抑制分子。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180111 US 62/616,167;20181116 US 62/768,7791.一种有包膜的病毒载体，其包含由包膜包围的病毒颗粒，其中所述病毒颗粒包含异源转基因，并且所述包膜包含脂质双层和一种或多种免疫抑制分子。
2.根据权利要求1所述的有包膜的病毒载体，其中与所述脂质双层中没有免疫抑制分子的相同类型的载体相比，所述有包膜的病毒具有降低的免疫原性。
3.根据权利要求1或2所述的有包膜的病毒载体，其中所述一种或多种免疫抑制分子包含一种或多种免疫检查点蛋白。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述一种或多种免疫抑制分子包含CTLA4、B7-1、B7-2、PD-1、PD-L1、PD-L2、CD28、VISTA、TIM-3、GAL9、TIGIT、CD155、LAG3、VISTA、BTLA或HVEM中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的包膜病毒载体，其中所述包膜包含两种或更多种，三种或更多种或四种或更多种不同的免疫抑制分子；或包含两种或更多种、三种或更多种或四种或更多种不同的检查点蛋白。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述包膜包含CTLA4和PD-L1；CTLA和PD-L2；CTLA-4和VISTA；PD-L1和PD-L2；PD-L1和VISTA；PD-L2和VISTA；CTLA4和PD-L1和PD-L2；CTLA4和PD-L1和VISTA；CTLA4和PD-L2和VISTA；PD-L1和PD-L2和VISTA；或CTLA4和PD-L1和PD-L2和VISTA。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述免疫抑制分子中的一种或多种包含跨膜结构域。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述包膜进一步包含靶向分子。
9.根据权利要求8所述的有包膜的病毒载体，其中所述靶向分子赋予对所述有包膜的载体的细胞或组织特异性。
10.根据权利要求9所述的有包膜的病毒载体，其中所述靶向分子是抗体。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述一种或多种靶向分子包含跨膜结构域。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述包膜包含来自细胞的细胞膜的一部分，所述细胞包含编码所述一种或多种免疫抑制分子的一种或多种外源核酸。
13.根据权利要求12所述的有包膜的病毒载体，其中所述病毒颗粒包含病毒衣壳和病毒基因组，并且所述病毒基因组包含异源转基因。
14.根据权利要求13所述的有包膜的病毒载体，其中所述异源转基因编码多肽。
15.根据权利要求14所述的有包膜的病毒载体，其中所述异源转基因编码治疗性多肽或报告多肽。
16.根据权利要求13所述的有包膜的病毒载体，其中所述异源转基因编码因子VIII、因子IX、肌微管素、存活运动神经元蛋白(SMN)、类视黄醇异构水解酶(RPE65)、NADH-泛醌氧化还原酶链4、无脉络膜蛋白(CHM)、亨廷顿蛋白、α-半乳糖苷酶A、酸性β-葡糖苷酶、α-葡萄糖苷酶、鸟氨酸转羧酶、精氨酰琥珀酸合成酶、β-球蛋白、γ-球蛋白、苯丙氨酸羟化酶或肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALD)。
17.根据权利要求13所述的有包膜的病毒载体，其中所述异源转基因编码治疗性核酸。
18.根据权利要求17所述的有包膜的病毒载体，其中所述治疗性核酸是siRNA、miRNA、shRNA、反义RNA、核酶(RNAzyme)或脱氧核酶(DNAzyme)。
19.根据权利要求13所述的有包膜的病毒载体，其中所述异源转基因编码一种或多种基因编辑产物。
20.根据权利要求19所述的有包膜的病毒载体，其中所述一种或多种基因编辑产物是RNA指导的核酸酶、指导核酸和/或供体核酸。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述病毒颗粒包含腺相关病毒载体(AAV)。
22.根据权利要求21所述的有包膜的病毒载体，其中所述AAV载体包含来自人AAV血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11或AAV12的衣壳。
23.根据权利要求21或22所述的有包膜的病毒载体，其中所述AAV包含AAV病毒基因组，所述AAV病毒基因组包含反向末端重复(ITR)序列，其中所述AAV衣壳和AAVITR来自相同的AAV血清型或来自不同的AAV血清型。
24.根据权利要求1或21-23中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述有包膜的病毒载体是包含编码人因子IX的异源转基因的有包膜的AAV，并且所述包膜是经工程化以含有CTLA-4和PD-L1的外来体。
25.根据权利要求1或21-24中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述包膜是来自生产细胞的外来体，所述生产细胞经工程化以过表达CTLA-4和PD-L1。
26.根据权利要求1或21-23中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述有包膜的病毒载体是包含编码人因子VIII的异源转基因的有包膜的AAV，并且所述包膜是经工程化以包含CTLA-4和PD-L1的外来体。
27.根据权利要求26所述的有包膜的病毒载体，其中所述包膜是来自生产细胞的外来体，所述生产细胞经工程化以过表达CTLA-4和PD-L1。
28.根据权利要求1至20中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述病毒颗粒包含慢病毒载体。
29.根据权利要求28所述的有包膜的病毒载体，其中所述慢病毒载体是人免疫缺陷病毒、猿猴免疫缺陷病毒或猫免疫缺陷病毒。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中当以单剂量向受试者施用时，所述载体在向受试者施用后3周提供转基因表达水平，所述转基因表达水平与通过以相同量和相同条件下施用相同类型的无包膜的病毒载体所产生的转基因表达相比增加约50％或更多。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的有包膜的病毒载体，其中所述载体在以单剂量向受试者施用后3周提供转基因表达水平，所述转基因表达水平与通过在相同条件下以相同量施用相同类型的有包膜的病毒载体而没有免疫抑制分子产生的转基因表达相比增加约20％或更多。
32.一种组合物，其包含根据权利要求1-31中任一项所述的有包膜的病毒载体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
33.一种将转基因递送至细胞或受试者的方法，所述方法包括向所述细胞或受试者施用根据权利要求1-31中任一项所述的有包膜的病毒载体或根据权利要求32所述的组合物。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者具有可以通过转基因的递送和表达来治疗的疾病或病状。
35.一种治疗受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-31中任一项所述的有包膜的病毒载体或根据权利要求32所述的组合物。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是单基因疾病。
38.根据权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是肌球蛋白肌病、脊髓性肌萎缩症、莱伯先天性黑内障、血友病A、血...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·温斯洛，
申请(专利权)人：变色龙生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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