作为可生物降解抗菌支架的一氧化氮释放型环糊精以及其相关方法技术

本文公开了被共价修饰以储存和释放一氧化氮的环糊精分子以及其制备方法和用途。在若干个实施例中，经过共价修饰的环糊精分子可以被定制成以受控方式释放一氧化氮并且可用于减少和/或消除细菌以及用于治疗疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为可生物降解抗菌支架的一氧化氮释放型环糊精以及其相关方法相关申请的交叉引用本专利申请要求于2018年3月6日提交的美国临时专利申请第62/639,119号的优先权的权益。出于所有目的，上述申请通过引用完全并入本文。关于联邦资助研发的声明本专利技术是在美国国立卫生研究院(TheNationalInstitutesofHealth)授予的批准号DE025207下由政府支持进行的。政府享有本专利技术的一定权利。
本公开的主题总体上涉及用储存和以受控方式释放一氧化氮的单元共价修饰的一氧化氮释放型环糊精单元。另外，公开了合成和使用环糊精单元作为抗菌剂的方法。
技术介绍
细菌感染对社区和医院环境下的人类健康构成了巨大挑战。如与植入装置、慢性伤口和囊性纤维化相关联的那些慢性感染等若干种慢性感染通常是由如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)等形成生物膜的病原体引起的。生物膜是由保护细菌免受宿主免疫应答和抗生素影响的胞外多糖(EPS)基质包封的细菌的合作群落。
技术实现思路
一氧化氮(NO)作为信号传导分子发挥多种生理作用，并且如本文所公开的，在治疗或改善病理生理学方面也可以发挥重要作用，例如作为治疗剂。迄今为止，至少部分地基于治疗组合物的有限的NO有效负荷、比期望的释放速率更快的NO释放速率以及缺乏靶向的NO递送，尚未充分利用NO作为治疗剂。本文提供了NO释放型构建体、产生这种构建体的方法和使用这种构建体治疗各种病理生理学的方法，所述构建体运用了增强的NO释放特性并且利用了NO释放型药理学化合物的丰富潜力。具体地，本文提供了作为抗微生物剂非常有效的化合物。在若干个实施例中，本文提供了NO释放型环糊精化合物。在若干个实施例中，本文提供了由以下结构表示的官能化环糊精：在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，m是0到7的整数。在若干个实施例中，R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示。在若干个实施例中，f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数。在若干个实施例中，X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：在若干个实施例中，X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：在若干个实施例中，式III'的结构进一步由式III的结构表示：在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：在若干个实施例中，R1的至少一个实例由以下之一表示：在若干个实施例中，n是选自6、7和8的整数。在若干个实施例中，m为0。在若干个实施例中，n为1并且m为6。在若干个实施例中，n为7并且m为0。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmol的NO。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmolNO的范围内。在若干个实施例中，实现了更大的每毫克NO释放量，例如，每毫克官能化环糊精至少约2.5μmol、约3.0μmol、约3.5μmol、约4.0μmol、约4.5μmol、约5μmol或更多的NO。在若干个实施例中，所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。在若干个实施例中，实现了更长的半衰期，例如，约5小时、约6小时、约8小时、约10小时或介于所列时间之间的任何时间。在若干个实施例中，所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在每毫克官能化环糊精约0.1-4.0μmolNo的范围内，包含每毫克官能化环糊精约0.3-2.0μmolNO、每毫克官能化环糊精约0.1-3.0μmolNO、每毫克官能化环糊精约1.5-4μmolNO或每毫克官能化环糊精约0.7-3.0μmolNO(或其间的任何范围，包括端点)。若干个实施例涉及包括所述官能化环糊精和药学上可接受的载剂的组合物。在若干个实施例中，所述组合物包括未官能化的环糊精。在若干个实施例中，所述组合物包括与所述官能化环糊精复合的一种或多种客体药物。在若干个实施例中，所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。若干个实施例涉及一种向受试者递送一氧化氮的方法。在若干个实施例中，向所述受试者施用有效量的官能化环糊精或组合物施。若干个实施例涉及一种治疗疾病状态的方法。在若干个实施例中，向有需要的受试者向所述受试者施用有效量的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。在若干个实施例中，所述疾病状态是微生物感染。若干个实施例涉及一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的官能化环糊精或组合物，其中所述疾病状态是肺癌。若干个实施例涉及用于受试者递送一氧化氮的官能化环糊精或组合物的用途。若干个实施例涉及一种所述官能化环糊精或所述组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的药剂。在若干个实施例中，所述疾病状态选自由以下中的一个或多个组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。若干个实施例涉及包括至少一个式I的环单元的官能化环糊精：在若干个实施例中，n是选自1到8的整数。在若干个实施例中，R1、R2和R3独立地选择由以下组成的组：-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-8烷基)、-C2H5、-C8H17、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H、-C(O)Me、-C(O)C3H7、-C(O)C4H9、-CH2COONa、-(CH2)4SO3-、-SO3-、-C(O)O-((CH2)tO)u-H、-C(O)O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-C(O)O-(C1-5烷基)、-C(O)NH-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180306 US 62/639,1191.一种官能化环糊精，其由以下结构表示：



其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1的每个实例由-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H表示；
其中
f'、q、g、r和h'中的每一个独立地选自0到4的整数；并且
X1、X2或X3的每个实例独立地选自O、NH和一氧化氮供给型取代基。


2.根据权利要求1所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：





3.根据权利要求1所述的官能化环糊精，其中X1、X2或X3的至少一个实例由以下表示：





4.根据权利要求3所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：





5.根据权利要求4所述的官能化环糊精，其中n是选自6、7和8的整数。


6.根据权利要求5所述的官能化环糊精，其中m为0。


7.根据权利要求3所述的官能化环糊精，其中R1的至少一个实例由以下之一表示：





8.根据权利要求7所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为6。


9.根据权利要求7所述的官能化环糊精，其中n为7并且m为0。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量为每毫克官能化环糊精至少0.5μmolNO。


11.根据权利要求1到10中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的可释放一氧化氮总储存量在每毫克官能化环糊精约0.5μmol到2.5μmolNO的范围内。


12.根据权利要求1到11中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期在介于约0.7-4.2小时之间的范围内。


13.根据权利要求1到11中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精的一氧化氮释放半衰期超过约1小时。


14.根据权利要求1到13中任一项所述的官能化环糊精，其中所述官能化环糊精在4小时后的总NO释放量在介于每毫克所述官能化环糊精约0.3-2.0μmolNO之间的范围内。


15.一种组合物，其包括根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精和药学上可接受的载剂。


16.根据权利要求15所述的组合物，其进一步包括未官能化的环糊精。


17.根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15或权利要求16所述的组合物，其进一步包括一种或多种客体药物，所述一种或多种客体药物与所述官能化环糊精复合。


18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述一种或多种客体药物包括一种或多种用于治疗癌症、心血管疾病、微生物感染、血小板聚集和/或血小板粘附、由细胞增殖异常造成的病理病状、移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病、瘢痕组织、伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍、性传播疾病或伤口愈合的药物。


19.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据权利要求1到10中任一项所述的官能化环糊精。


20.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1到10中任一项所述的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。


22.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者向所述受试者施用有效量的根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15到18中任一项所述的组合物，其中所述疾病状态是肺癌。


23.一种根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15到18中任一项所述的组合物的用途，其用于向受试者递送一氧化氮。


24.一种根据权利要求1到14中任一项所述的官能化环糊精或根据权利要求15到18中任一项所述的组合物的用途，其用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病状态的药剂，所述疾病状态选自由以下中的一种或多种组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身免疫性疾病、炎症、血管疾病；瘢痕组织；伤口收缩、再狭窄、疼痛、发热、胃肠病症、呼吸病症、性功能障碍和性传播疾病。


25.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：



其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选择由以下组成的组：-OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-8烷基)、-C2H5、-C8H17、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H、-C(O)Me、-C(O)C3H7、-C(O)C4H9、-CH2COONa、-(CH2)4SO3-、-SO3-、-C(O)O-((CH2)tO)u-H、-C(O)O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-C(O)O-(C1-5烷基)、-C(O)NH-((CH2)cNH)d-H、-C(O)NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-C(O)X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH、-C(O)X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'-H、糖基、麦芽糖基和葡萄糖醛酸酯；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v的每个实例独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3的每个实例独立地选自O、S、NH和NO供给型取代基；并且
X1、X2和X3的至少一个实例是NO供给型取代基。


26.根据权利要求25所述的官能化环糊精，其中所述NO供给型取代基选自以下之一：





27.根据权利要求25或26所述的官能化环糊精，其中并且
X1、X2和X3的至少一个实例由以下结构表示：





28.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：



其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH；并且
X1、X2和X3中的至少一个由以下结构表示：





29.根据权利要求28所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H。


30.根据权利要求28或29所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。


31.根据权利要求28到30中任一项所述的官能化环糊精，其进一步包括：至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：



其中，m是选自1到8的整数。


32.根据权利要求31所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为5、6或7。


33.根据权利要求28到31中任一项所述的官能化环糊精，其中n为6、7或8。


34.根据权利要求28所述的官能化环糊精，其选自由以下组成的组：














35.一种官能化环糊精，其包括：
式I的至少一个环单元：



其中
n是选自1到8的整数；
R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-OH、-O-((CH2)tO)u-H、-O-((CH2)t'O)u'-(CH2)vH、-O-(C1-5烷基)、-NH-((CH2)cNH)d-H、-NH-((CH2)c'NH)d'-(CH2)eH、-X1-((CH2)fX2)g-(CH2)hH和-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
c、c'、d、d'、e、f、f'、g、g'、h、h'、q、r、t、t'、u、u'和v中的每一个独立地选自0到10的整数；
X1、X2和X3独立地选自O、S或NH；并且
X1、X2和X3中的至少一个选自由以下组成的组：





36.根据权利要求35所述的官能化环糊精，其中R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H，并且X1、X2和X3中的至少一个如下：





37.根据权利要求35或36所述的官能化环糊精，其中R2和R3是-OH。


38.根据权利要求35到37中任一项所述的官能化环糊精，其进一步包括：至少一个吡喃葡萄糖苷环单元，所述吡喃葡萄糖苷环单元具有以下结构：



其中，m是选自1到8的整数。


39.根据权利要求38所述的官能化环糊精，其中n为1并且m为5、6或7。


40.根据权利要求35到38中任一项所述的官能化环糊精，其中n为6、7或8。


41.根据权利要求35所述的官能化环糊精，其选自由以下组成的组：





42.一种官能化环糊精，其包括：



其中
n是选自1到8的整数；
m是0到7的整数；
R1是-X1-((CH2)f'X2)g'((CH2)qX3)r-(CH2)h'H；
其中
f'、g'、q、r和h'中的每一个独立地选自0到10的整数；并且
X1、X2和X3独立地选自NH或





43.一种向受试者递送一氧化氮的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精。


44.一种治疗疾病状态的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求25到42中任一项所述的官能化环糊精，其中所述疾病状态选自由以下组成的组：癌症、心血管疾病、微生物感染；由血液暴露于医疗装置而引起的血小板聚集和血小板粘附；由细胞增殖异常造成的病理病状；移植排斥、自身...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·舍恩菲施，H·金，
申请(专利权)人：北卡罗来纳大学查佩尔希尔分校，
类型：发明
国别省市：美国;US