克林霉素磷酸酯的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种克林霉素磷酸酯的纯化方法，步骤包括：将克林霉素磷酸酯生产工艺中磷酰化反应后的水解液上大孔树脂柱进行吸附；然后，先用不同pH值的碱性水进行梯度洗涤，再用纯化水洗涤至中性；最后，醇解，蒸馏，结晶，得到克林霉素磷酸酯。本发明专利技术不仅能够有效洗去体系中的有机杂质，并且采用不同pH值的碱性水洗进行梯度洗涤，有效控制克林霉素磷酸酯产品的流失，既能够洗去无机杂质，又能够洗去有机杂质；在最后的精制工序只需一次结晶即可得到高纯度、高收率的克林霉素磷酸酯产品，省去了二次结晶的麻烦。

【技术实现步骤摘要】
克林霉素磷酸酯的纯化方法
本专利技术涉及一种抗生素提纯
，特别是关于一种克林霉素磷酸酯的纯化方法。
技术介绍
克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示药理活性，故其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同。但是，克林霉素磷酸酯的脂溶性及渗透性比克林霉素好，临床主要用于骨髓炎、厌氧菌引起的感染、呼吸系统感染、胆道感染、心内膜炎、中耳炎、皮肤软组织感染及败血症等。由于其抗菌活性高，吸收快，水溶性好，副作用少而被国内外广泛使用。克林霉素磷酸酯现有生产工艺是以盐酸克林霉素醇化物为起始原料，经缩酮保护、磷酰化反应、水解、蒸馏得到含有克林霉素磷酸酯的水解液，然后，将水解液上柱、水洗、甲醇解析、蒸馏、结晶得到粗品，最后将粗品重结晶得到克林霉素磷酸酯成品。在现有生产工艺中，柱层析工序吸附后直接用纯化水洗涤，仅仅洗去体系中所含的无机盐，而吸附在树脂上的有机杂质无法洗去，最后甲醇解析随着克林酯一起带到粗品中，需要二次结晶。虽然得到的克林霉素磷酸酯成品符合药典的质量标准，但2,3-克林霉素磷酸酯二磷酸酯、2,4-克林霉素磷二磷酸酯、2-林可霉素磷酸酯等相关物质偏高，HPLC纯度一般在97.5％左右，满足不了许多客户的要求。公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯的纯化方法，其能够同时有效洗去体系中的有机杂质和无机杂质，并且能够控制克林霉素磷酸酯产品的流失。为实现上述目的，本专利技术提供了一种克林霉素磷酸酯的纯化方法，所述纯化方法的步骤包括：将克林霉素磷酸酯生产工艺中磷酰化反应后的水解液上大孔树脂柱进行吸附；然后，先用不同pH值的碱性水进行梯度洗涤，再用纯化水洗涤至中性；最后，醇解，蒸馏，结晶，得到克林霉素磷酸酯。在一优选的实施方式中，上述碱性水是将无机碱加入到纯化水中进行调节得到的。在一优选的实施方式中，上述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、饱和氨水中的一种或多种。在一优选的实施方式中，上述梯度洗涤按照碱性水的pH值由大到小的顺序进行洗涤。梯度洗涤按照碱性水的pH值由大到小的顺序进行洗涤，既能洗去有机杂质，又能有效控制产品损失。如果一直高pH值的水洗，虽然能够洗去有机杂质，降低成品的有关物质，但产品流失较多，最终产品的收率会大大降低。在一优选的实施方式中，上述碱性水选自pH值范围是7.1-10.0的碱性水。在一优选的实施方式中，上述所述碱性水选自pH值为7.5、8.0、8.5、9.0、9.5中的两种或多种的碱性水；优选的，所述碱性水选自pH值为7.5、8.5和9.5的三种碱性水。在一优选的实施方式中，上述pH为9.5的碱性水的体积与固体物料的重量比是10-20∶1；和/或，pH为8.5的碱性水的的体积与固体物料的重量比是10-15∶1；和/或，pH为7.5的碱性水的体积与固体物料的重量比是5-10∶1；其中，上述固体物料指克林霉素醇化物。在一优选的实施方式中，上述所述用碱性水洗涤的流速为1-15BV/h；优选的，所述用碱性水洗涤的流速为3-8BV/h。在一优选的实施方式中，上述所述醇解是甲醇醇解。在一优选的实施方式中，上述所述结晶为乙醇结晶。与现有技术相比，根据本专利技术具有如下有益效果：克林霉素磷酸酯是由克林霉素醇化物2位羟基选择性反应形成磷酸酯键而得到2-克林霉素磷酸酯产物，即克林霉素磷酸酯，但克林霉素醇化物含有3个羟基，另外3位和4位羟基在反应过程中也有部分非选择性地形成磷酸酯键，从而得到副产物，如2,4-克林霉素磷酸酯、2,3-克林霉素磷酸酯，这些有机杂质含有更多的磷酸根或极性基团，极性比克林霉素磷酸酯大，但大孔树脂对其也有较大的吸附能力，纯化水无法将其洗掉。本专利技术利用克林霉素磷酸酯所含有机杂质极性较大特点，在上柱吸附步骤后和纯化水洗涤之前，采用不同pH值的碱性水洗进行洗涤，使得有机杂质的极性进一步增大，大孔树脂对其吸附能力进一步降低，从而使得有机杂质从大孔树脂中洗脱出来。因此，采用用碱性水进行洗涤，能够有效洗去体系中的有机杂质如2,3-克林霉素磷酸酯二磷酸酯、2,4-克林霉素磷二磷酸酯、2-林可霉素磷酸酯。与此同时，克林霉素磷酸酯的极性也随之增大，大孔树脂对其吸附能力降低也有所降低，在洗去有机杂质的同时，树脂中克林霉素磷酸酯也缓慢地向下移动，如果一直用碱性较强的水洗涤，部分克林霉素磷酸酯也被洗脱下来，因此，为了防止克林霉素磷酸酯被洗脱下来，采用不同pH值的碱性水洗进行梯度洗涤，可以有效控制克林霉素磷酸酯产品的流失。因此，本专利技术既能够洗去无机杂质，又能够洗去有机杂质；在最后的精制工序只需一次结晶即可得到高纯度、高收率的克林霉素磷酸酯产品，省去了二次结晶的麻烦，简化了工序，所得克林霉素磷酸酯产品的纯度在99.5％以上，重量收率在85.5％以上。附图说明图1是根据本专利技术实施例1制备出的克林霉素磷酸酯HPLC图谱。图2是按照现行工艺制备方法制备出的克林霉素磷酸酯HPLC图谱。具体实施方式下面结合附图1-2，对本专利技术的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。用于分析克林霉素磷酸酯原料的HPLC方法是使用210nm的检测器和4.6mm×250mm(5.0μm)的C18柱，柱温为40℃；流动相A为磷酸盐缓冲溶液(pH3.9)-90％乙腈甲醇溶液(92:8)，流动相B为磷酸盐缓冲溶液(pH3.9)-90％乙腈甲醇溶液(52:48)；流速为每分钟1.2ml。按下表进行线性梯度洗脱：实施例1克林霉素磷酸酯的纯化方法，具体步骤包括：(1)水解液的制备：往500ml的三口反应瓶中加入丙酮250ml、克林霉素醇化物50g，搅拌，降温至0℃，第一次缓慢滴加三氯氧磷20.5ml，1.0-1.5小时滴完，控温0-5℃反应2小时；然后，控温5-10℃缓慢滴加吡啶46ml，1.5-2.0小时滴加完毕，5-10℃反应1小时；最后，降温至5℃，第二次缓慢滴加三氯氧磷26.5ml，1.0-1.5小时滴完，控温0-5℃反应7小时；反应结束后，将反应液滴加至事先冷却好的500ml饮用水中，于20-25℃水解反应5小时，用液碱调pH＝3-5，减压蒸馏，得到水解液；(2)柱层析：将上述所得水解液上LX-20型树脂柱，树脂柱有效体积为D×H＝5cm×50cm，控制上柱流速300ml/h，大约3小时上完；然后，先用pH＝9.5的氢氧化钠水溶液750ml洗涤，再用pH＝8.5的氢氧化钠水溶液600ml洗涤，最后用pH＝7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克林霉素磷酸酯的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法的步骤包括：将克林霉素磷酸酯生产工艺中磷酰化反应后的水解液上大孔树脂柱进行吸附；然后，先用不同pH值的碱性水进行梯度洗涤，再用纯化水洗涤至中性；最后，醇解，蒸馏，结晶，得到克林霉素磷酸酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种克林霉素磷酸酯的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法的步骤包括：将克林霉素磷酸酯生产工艺中磷酰化反应后的水解液上大孔树脂柱进行吸附；然后，先用不同pH值的碱性水进行梯度洗涤，再用纯化水洗涤至中性；最后，醇解，蒸馏，结晶，得到克林霉素磷酸酯。


2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述碱性水是将无机碱加入到纯化水中进行调节得到的。


3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、饱和氨水中的一种或多种。


4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述梯度洗涤按照碱性水的pH值由大到小的顺序进行洗涤。


5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述碱性水选自pH值范围是7.1-10.0的碱性水。


6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹云峰，臧文生，安家锋，范颖磊，卢海洋，张宏周，徐文斌，胡海阔，赵臻，年蓓蕾，王振坤，薛娟，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41