腺苷受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)化合物及其药物组合物。本发明专利技术的式(I)化合物可用作腺苷受体抑制剂，尤其是A2A和/或A2B抑制剂，例如可以用于预防或治疗与A2A和/或A2B活性或表达量相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
腺苷受体拮抗剂
本专利技术提供了一类新型杂环化合物，其制备方法及其作为腺苷受体(特别是A2A和/或A2B受体)拮抗剂的应用。
技术介绍
检查点抑制剂在免疫治疗领域取得一些突破性进展，大量的临床研究表明，PD-1/PDL-1抗体对多种肿瘤(小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌等)具有一定的临床效果，但单药应答率普遍偏低，一般在20-40％。实体肿瘤不仅包括肿瘤细胞成分，还包括肿瘤组织当中存在的相当多的其他非肿瘤细胞成分，这些细胞成分构成了所谓肿瘤微环境，在肿瘤的浸润、增殖和转移中发挥重要的作用。研究表明PD-1/PDL-1抗体与其他免疫调节小分子(消除肿瘤微环境的免疫耐受)联合用药是解决应答率低的一个有效手段之一。正常情况下人体可以依赖完整的免疫机制来有效地控制肿瘤细胞，T淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞都对肿瘤细胞有杀伤作用，但是当癌变细胞本身或上述免疫细胞功能发生改变时，其可能逃脱机体免疫系统的清除，恶性增生形成肿瘤。腺苷是一种体内用于限制炎症和免疫应答的信号分子，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高。激活的腺苷受体参与机体的免疫调节，在许多不同类型的肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤产生的腺苷能与入侵免疫细胞表面上的腺苷受体相互作用，腺苷受体有四种亚型：A1、A2A、A2B和A3，都属于G蛋白偶联受体家族，主要与Gs和Gα蛋白偶联。每个受体对腺苷表现不同的亲和力，A1R、A2AR和A3R是高亲和力受体，可以被较低浓度(250-700nM)的腺苷激活；而A2BR是低亲和力受体，需要较高的腺苷浓度(25μM)激活。腺苷受体也可以根据其引起下游信号小分子cAMP来分类，当A2A和A2B受体激活，受体构象变化导致释放激活Gs蛋白，活化腺苷环化酶，加速ATP转化为cAMP。增加的cAMP浓度，通常伴随着强烈的免疫抑制，而激活A1和A3受体会抑制cAMP的产生，因而激活A1和A3受体一般会认为激活免疫。腺苷A2A受体主要表达于大脑的纹状体、脾脏、胸腺、淋巴细胞和血小板，在心脏、肺和血管中也发现一定的表达，常表达于免疫系统中的一些细胞，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。A2A受体拮抗剂早期主要用于神经系统疾病的治疗，例如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、注意力缺陷相关疾病和精神病等。近期研究发现发现，A2A受体拮抗剂能提高树突细胞抗原呈递、T细胞以及自然杀伤细胞的活化和杀伤能力，抑制调节性T细胞(T-regs)、MDSC和TAM，消除肿瘤免疫耐受，促进抗肿瘤免疫应答的发生，进而导致肿瘤的消退，因而A2A受体拮抗剂有可能成为治疗肿瘤的有效方法之一。A2A受体拮抗剂既可以单独用药，又可以与其他抗肿瘤药物联合使用，特别是与免疫检查点抑制剂联合用药是目前的临床研究热点。腺苷A2B受体表达于多种组织，脉管系统、脑、小肠以及肿瘤等，在不同的细胞中也表达，包括免疫系统中的肥大细胞、树突细胞、中性白细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等以及内皮细胞、神经细胞和胶质细胞。A2B受体的广泛表达使之成为多种疾病研究的靶点，包括心血管疾病、肺部疾病、糖尿病以及癌症等。研究表明，A2B拮抗剂可以阻止肿瘤(膀胱癌、乳腺癌)的生长，三阴乳腺癌肿瘤病人的A2B高表达也可以导致治疗生存率降低。国际专利申请公开号WO2018/178338、WO2011/095625、WO2001/92264、WO2003/048165、WO2004/09443、WO2002/055083等公开了用作A2A受体拮抗剂的化合物，国际专利申请公开号WO2005/040155、WO2016/164838、WO2016/150901、WO20161/35048、WO2015/05206、WO2012/076974、WO2011/005871、中国专利申请公开号CN102532137以及美国专利申请公开号US20140142113等公开了用作A2B受体拮抗剂的化合物。然而，仍需要对腺苷受体具有更好抑制效果的抑制剂；特别地，能够同时抑制A2A和A2B受体的拮抗剂具有重要的临床价值和治疗意义，但是目前对其报道很少。现有技术中迫切需要具有更好抑制效果的腺苷抑制剂，特别是能够同时A2A和A2B受体的新型拮抗剂化合物。
技术实现思路
经过长期而深入的研究，我们意外地发现了一类具有良好的A2A和/或A2B受体抑制活性的杂环化合物。基于上述发现，在本专利技术的第一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、水合物、异构体、溶剂化物、或其代谢产物，其中：R1和R2各自独立地表示：C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；其中所述R1和R2任选地各自独立地被0、1、2、3、4或5个选自R3的取代基所取代，其中R3选自C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、硝基、氰基、-NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO3Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaS(O)2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-(CRaRb)m-ORa、-(CRaRb)m-NRaRb、-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-ORa、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-NRaRb、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-ORa和-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-NRaRb；或者当取代基数目为2，且该2个取代基位于相邻的位置时，其任选地相互环合成为饱和或者不饱和的4-7元环，并且进一步的，该环中任选地包含有0、1或2个选自O、S、N的杂原子；其中，Ra和Rb各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C12)芳基；或者，当Ra、Rb与同一个原子连接时，其任选地和与之相连的原子共同环合成饱和或者不饱和的3-7元环，并且该环任选地含有0、1或2个选自N、O、S的杂原子；n和m分别独立地表示0、1、2、3或4。优选地，所述式(I)化合物具有以下式(II)结构：其中，W1选自CR4或N，R4具有与R3相同的定义；R2和R3具有如式(I)所述定义，o为0、1、2或3。优选地，所述式(I)化合物具有以下式(III)结构：其中，R5选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、卤素、硝基、-NRcRd、氰基、-SO2Rc、-SO3Rc；W1选自CR4或N，R4具有与R3同样的定义；R3具有如式(I)所述定义，o为0、1、2或3。其中，Rc和Rd各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。或者，当Rc、Rd与同一个原子连接时，其任选地和与之相连的原子共同环合成饱和或者不饱和的3-7元环，并且该环任选地含有0、1或2个选自N、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物、或其代谢产物:/n

【技术特征摘要】
20190730 CN 20191069695431.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物、或其代谢产物:



其中：
R1和R2各自独立地表示：C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基；
其中所述R1和R2任选地各自独立地被0、1、2、3、4或5个选自R3的取代基所取代，其中R3选自C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、硝基、氰基、-NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO3Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaS(O)2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-(CRaRb)m-ORa、-(CRaRb)m-NRaRb、-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-ORa、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-NRaRb、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-ORa和-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-NRaRb；或者当取代基数目为2，且该2个取代基位于相邻的位置时，其任选地相互环合成为饱和或者不饱和的4-7元环，并且进一步的，该环中可以包含有0、1、2个选自O、S、N的杂原子；
其中，Ra和Rb各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C12)芳基；
或者，当Ra、Rb与同一个原子连接时，其任选地和与之相连的原子共同环合成饱和或者不饱和的3-7元环，并且该环任选地含有0、1或2个选自N、O、S的杂原子；
n和m分别独立地表示0、1、2、3或4。


2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物、或其代谢产物，其中所述式(I)化合物具有以下式(II)结构：



其中，W1选自CR4或N，R4具有与R3相同的定义；R2和R3具有如权利要求1中所述的定义，o为0、1、2或3。


3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物、或其代谢产物，其中所述式(I)化合物具有以下式(III)结构：



其中，R5选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、卤素、硝基、-NRcRd、氰基、-SO2Rc、-SO3Rc；W1选自CR4或N，R4具有与R3相同的定义；R3具有如权利要求1所述的定义，o为0、1、2或3；
其中，Rc和Rd各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或者，当Rc、Rd与同一个原子连接时，其任选地和与之相连的原子共同环合成饱和或者不饱和的3-7元环，并且该环任选地含有0、1或2个选自N、O、S的杂原子。


4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其选自：





5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、异构体、溶剂化物、或其代谢产物，以及任选的药学上可接受的载体。


6.如权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂和/或检查点抑制剂，所述另外的治疗剂优选地选自苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞智勇，刘世峰，时永强，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33