一种辛波莫德中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种辛波莫德中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括，以环己基苯为起始物料，经过傅克酰化，溴化，氧化，酯化，三氟甲基化，水解等反应得到4‑环己基‑3‑三氟甲基苯甲酸；本发明专利技术提供的技术方案操作简便，易于实施，反应条件温和，收率高，纯度高，成本低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种辛波莫德中间体的制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种辛波莫德中间体的制备方法。
技术介绍
化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯(式I)是合成药学上活性化合物1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3-羧酸(辛波莫德)的中间体。辛波莫德是可用于治疗免疫疾病例如多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸酯(“S1P”)调节剂。合成辛波莫德的方法参见中国专利申请CN104105687A和WO2017120124A1。现有技术中，CN104105687A公开的辛波莫德制备方法，其中间体是以2-溴三氟甲苯为原料，经格氏反应，钯催化氢化，二溴海因溴代，再格氏反应制得。由于该方法需要使用格氏试剂且还需要使用活性极高的丁基锂试剂，其反应安全性较差，不利于工业放大。WO2017120124A1公开的中间体制备方法中，是以4-溴-3-三氟甲基苯甲酸为原料，经一步铃木反应，一步钯催化氢化反应制得。由于该方法需要使用两次钯催化剂，其反应成本较高，且本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物A05的方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物A05的方法，



其包括，在反应溶剂中，在铜催化剂存在下，化合物A04和三氟甲基化试剂进行反应，再经过水解反应，制得化合物A05；
其中X为卤素，R为C1-C6的烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，所述反应溶剂为DMF，DMAc，NMP和DMPU中的至少一种；所述反应的反应温度在50℃-200℃之间。


3.根据权利要求1所述的方法，所述铜催化剂为碘化亚铜，溴化亚铜，氯化亚铜，氧化亚铜和铜粉中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的方法，所述三氟甲基化试剂为三氟乙酸钠，三氟乙酸锂，三氟乙酸钾，三氟乙酸铯，三氟乙酸甲酯，三氟乙酸乙酯，梅本试剂，三氟甲磺酸钠，三氟甲基亚磺酸钠，togin试剂和三氟甲基三甲基硅烷中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的方法，所述水解反应是在碱性条件下进行的；水解反应的温度在20℃-120℃之间。


6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其中，化合物A04是通过化合物A03在酸催化剂的作用下酯化反应生成的，



其中X为卤素，R为C1-C6的烷基。


7.根据权利要求6所述的方法，所述酸催化剂为硫酸，磷酸，多聚磷酸，五氧化二磷，浓盐酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟甲磺酸和三氟甲磺酸酐中的至少一种。


8.根据权利要求6所述的方法，所述酯化反应的溶剂为C1-C6的醇。


9.根据权利要求6所述的方法，其中，化合物A03是通过化合物A02在溶剂中氧化反应生成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘诗雨，寇景平，林碧悦，王仲清，刘万慧，刘震，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44