本发明专利技术涉及对在构象上不同于正常ｔａｕ且不与正常ｔａｕ蛋白结合的异常截短形式的ｔａｕ蛋白具有特异性的抗体、在构象上不同的ｔａｕ蛋白（“ｔａｕｏｎｓ”）和与阿尔茨海默病和相关ｔａｕｏ病（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）有关的诊断和治疗方面。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它tauo病(tauopathies)。阿尔茨海默病(AD)是最常见的慢性神经变性疾病，其在临床上的特征在于进行性和不可逆的认知和行为功能丧失。这种疾病可能持续10年以上，从轻度症状开始到极其严重的表现。AD危害了约10％的65岁以上人群和20％的80岁以上人群。随着西方社会的不断增长，患病人数正在上升仅在美国就已经有500万患者，且截至到2000年年底，世界上大约有1800万人患痴呆。在他们中，认为有大约三分之二的病例、即1200万人将成为阿尔茨海默病。它是心脏病、癌症和中风之后的西方世界中的第四大杀手。患痴呆的人的数量正在快速增加。到2025年，在发达国家患痴呆的人的数量将会为1980年的2倍。护理这些患者的社会成本是巨大的。例如，据估计美国社会用于诊断和控制AD、主要是用于监护的成本目前每年在800亿美元。目前，既没有AD症状发生前的诊断试验、也不能治愈AD。因此，在临床上是在症状发生而基本上排除其它形式的痴呆后才能诊断该病。巴伐利亚精神病学家Alois Alzheimer在93年前的1907年观察到的AD大脑中的传统指征老年(神经炎)斑和神经原纤维缠结(NFT)的累积仍然保留为AD的神经病理学特征。胞内神经原纤维结构(神经原纤维缠结、营养不良性轴突和神经纤维网丝)的常见共同特征在于成对螺旋纤丝(PHFs)。PHFs的主要蛋白亚单位是异常高磷酸化形式的微管结合蛋白tau(Grundke-Iqbal等，1986；Wischik等，1988 a，b)。带有神经原纤维改变的神经元变性，且这种变性的程度直接与受侵害个体的痴呆程度有关(Blessed等，1968)。正常tau是主要分布至轴突的微管结合蛋白。tau蛋白参与调节神经元且可能是神经胶质细胞体中的微管(MT)装配、空间结构和特性(Drewes等，1998；Drubin和Kirschner，1986；LoPresti等，1995)。tau蛋白由位于第17染色体上的单一基因编码，且在来自成人大脑的组织提取物中以多同种型(isoform)被检测到(Goedert等，1989；Himmler A.，1989；Kos ik等，1989)。tau蛋白的异质性部分是由于可选剪接所导致的，从而在成人大脑中产生6个同种型。这些不同的同种型的区别在于在氨基末端区上存在或不存在29-或58-氨基酸插入片段，以及在称作微管结合结构域的tau羧基末端区上添加或缺失了衔接重复(可以重复3或4次)。该区由不完全重复的31或32个氨基酸残基组成。在人体中，最小的tau同种型在MT结合结构域上含有带有三个衔接重复的352个氨基酸残基且不含氨基末端插入片段，而最长同种型含有441个残基，带4个重复片段和两氨基末端插入片段。为简便起见，在本专利申请中所有的编号均指的是含有Goedert等(1989)的全部插入片段(441个氨基酸长)的最长人tau蛋白同种型htau40。已知许多神经疾病带有含微管结合蛋白tau的丝状细胞包涵体，这些神经疾病例如有阿尔茨海默病(AD)、进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底(corticobasal)的变性(CBD)、皮克病(Pick’sdisease)(PiD)和共同称作带有与第17染色体相关的帕金森综合征的额颞痴呆的一组相关疾病(FTDP-17)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)(CJD)、拳击性痴呆(dementia pugilistica)(DP)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)(GSSD)、雷维小体病和亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)(Dickinson等，1998；DiFiglia等，1997；Forno，1986；Hirano和Zimmerman，1962；Nishimura等，1995；Prusiner 1996；Reed等，1998；Roberts，1998；Schmidt等，1996；Shankar等，1989；Spillantini等，1998)。尽管这些疾病中包含的病因学、临床症状、病理学发现和生化组成不同，但是出现的证据提示涉及正常细胞蛋白聚集成各种丝状包涵体的机制相差无几。认为启动生成用于纤丝装配的核心或种子的微管结合蛋白tau的最初构象改变是关键特征。该过程可以受到正常蛋白质的翻译后修饰、某些基因的突变或缺失和结合正常蛋白质且由此改变其构象的因素的影响。tau蛋白是极为亲水性的。可以易于从大脑组织或培养细胞中提取它。比较而言，提取自阿尔茨海默病态大脑组织的丝状tau是相对不溶性的。不溶性和正常可溶性的tau在翻译后修饰的程度不同，除磷酸化外，还包括糖基化、糖化、遍在蛋白化和外消旋化(Kenessey等，1995；Ko等，1999；Mori等，1987；Wang等，1996；Yan等，1994)。尚不了解修饰tau蛋白以参与AD中纤丝形成的机制。tau是已知的最可溶性蛋白之一(Cleveland 1977 a，b；Lee等1988)，且由此AD中它的聚集特别令人费解。tau的磷酸化影响了tau形成聚集物的可能性，从而产生了刺激或抑制作用，推断这取决于磷酸化位点(Crowther等，1994；Schneider等，1999)。许多体外研究证明在有还原剂二硫苏糖醇(DTT)、不饱和游离脂肪酸类、RNA或糖胺聚糖类存在的情况下，正常tau可以被转化成纤丝(Goedert等，1996；Kampers等，1996；Perez等，1996；Wilson和Binder，1997)。此外，通过Cys322上氧化生成的交联tau的存在也可以加速纤丝形成过程(Schweers等，1995)。不同纤丝装配研究中不同的参数已经包括了tau蛋白浓度、pH，而温育的离子强度高于生理条件下存在于胞质中的离子强度许多倍。扫描透射电镜(STEM)对体外形成的tau纤丝进行的检验显示这些纤丝不同于天然成对螺旋纤丝(Ksiezak-Reding，1998)。在没有聚糖或RNA存在的情况下，在含有未磷酸化或磷酸化野生型tau、正常tau的样品中没有可检测到的PHF-样纤丝。对化学交联的肝素处理的tau的研究表明肝素处理诱导tau蛋白中的构象改变(Paudel和Li，1999)。与体外数据共同提示(a)微管结合结构域对tau纤丝装配而言是重要的；和(b)tau纤丝的形成要求tau的构象改变。这些研究同时表明所述的tau修饰中没有一种能够单独诱导与阿尔茨海默病的临床表现相关的丝状tau形成。对引起导致疾病情况中纤丝形成的tau改变而言重要的因素的确定和描述对开发症状发生前的诊断标记和干预tauo病进展的治疗剂而言是重要的。因此本专利技术的一个目的是提供用于阿尔茨海默病或其它tauo病中的早期治疗干预的可靠药物靶物。此外，希望提供能够特异性检测该药物靶物并与之发生相互作用的特异性单克隆抗体。这种抗体不仅应适合于在症状发生前检测所述分子、而且也应适合于抑制和消除该分子，由此适合于阿尔茨海默病或其它tauo病的症状发生前的诊断、治疗和预防。本文档来自技高网...
【技术保护点】
对构象上不同于正常ｔａｕ的ｔａｕ蛋白的异常形式具有特异性的抗体，所述的抗体对正常ｔａｕ蛋白是非特异的。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M诺瓦克，
申请(专利权)人：阿克松神经科学研究和发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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