本发明专利技术提供抑制性和／或调节性人类ＣＤ４↑［＋］ＣＤ２５↑［＋］Ｔ细胞，用于增殖该细胞的方法，及抑制性和／或调节性人类ＣＤ４↑［＋］ＣＤ２５↑［＋］Ｔ细胞和增殖的Ｔ细胞作为调节性药剂的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了抑制性和/或调节性的人类CD4+CD25+T细胞，用于增殖(expanding)该细胞的方法，和抑制性和/或调节性人类CD4+CD25+T细胞，及相应增殖T细胞作为调节性药剂的用途。
技术介绍
免疫自身耐受性对自身免疫性的预防和免疫内环境稳定的维持是关键性的。免疫系统识别自身和非自身的能力是由中枢和外周耐受性机制控制的。中枢耐受性包括在发育早期胸腺中自身反应T淋巴细胞的缺失(Rocha，B.和von Boehmer，H.，Science 2511225-1228(1991)；Kisielow，P.等，Nature 333742-746(1988))。一些外周耐受性机制已经被描述过，包括T细胞无反应性和忽视(Rocha，B.和von Boehmer，H.，Science 2511225-1228(1991)；Kisielow，P.等，Nature，333742-746(1988)；Schwartz，R.H.，Science 2481349-1356(1990)；Miller，J.F.A.P.和Heath，W.R.，Immunol.Rev.133131-150(1993))。正在进行的、对啮齿类动物超过十年的研究提供了有力的证据，证实了“专业的(professional)”调节/抑制T细胞的独特CD4+CD25+群体的存在，该群体活跃地并占主导地阻止了脱离其它耐受机制的自身反应性T细胞的激活及效应器功能(Sakaguchi，S.等，J.Immunol.1 551151-1164(1995)；Takahashi，T.等，Int.Immunol.101969-1980(1998)；Itoh，M.等，J.Immunol.1625317-5326(1999))。这些细胞的清除或失活会导致严重的自身免疫性疾病，并且发现也会增强对同种抗原、甚至肿瘤的免疫应答(Sakaguchi，S.等，J.Immunol.1551151-1164(1995)；Itoh，M.等，J.Immunol.1625317-5326(1999)；Shimizu，J.等，J.Immunol.1635211-5218(1999))。最近的研究表明CD4+CD25+调节性T细胞构成一个相当同源的群体(Thornton，A.M.，Shevach，E.M.，J.Immunol.164183-190(2000))，来源于胸腺(Itoh，M.等，J.Immunol.162；5317-5326(1999))，对经由TCR的刺激是自然非增殖的(即无反应性的)，但需要通过它们的TCR激活，才具有抑制性，并抑制CD4+或CD8+T细胞的增殖。然而，一旦被激活，它们的调节/抑制功能是完全抗原非特异性的，不依赖细胞因子，而依赖细胞接触(Thornton，A.M.，Shevach，E.M.，J.Immunol，164183-190(2000))。抑制的确切机制，特别是涉及T-T相互作用的细胞表面和/或短距离可溶性分子，仍然需要被表征。新的体外数据表明CD4+CD25+T细胞是通过抑制它们的IL-2产生，而抑制响应物增殖的(Thornton，A.M.，Shevach，E.M.，J.Exp.Med.188287-296(1998))。最近的体内研究表明CD4+CD25+T细胞的功能关键性地依赖通过CTLA-4/CD152分子的信号传导，该分子被发现在CD4+CD25+T细胞上组成型表达(Read，S.等，J.Exp.Med.192295-302(2000)；Salomon，B.等，Immunity 12431-440(2000)；Takahashi，T.T.等，J.Exp.Med.192303-310(2000)))。多年来，尽管很明显，在啮齿动物中，CD4+CD25+T细胞群体构成了一个“专业的”调节性/抑制性T细胞的独特谱系，该谱系对自发性自身免疫性疾病的预防是至关重要的(Sakaguchi，S.等，J.Immunol，1551151-1164(1995))，然而迄今未知，在人类中，显示类似功能特性的CD4+4T细胞是否自然发生。小鼠体内这些细胞的清除和/或功能性损伤，例如通过抗CD25和/或抗CTLA-A4 mAb处理动物，会诱发多种自发性自身免疫性疾病及肿瘤的排斥。机制是这些细胞的清除/损伤消除了它们的自身反应性T细胞的负控制，所以这些T细胞变得活跃起来。如果通过过继性转移将CD4+CD25+T细胞输回这些动物体内，调节作用便恢复了，并且自身免疫性/肿瘤排斥也停止了。如上所述，迄今为止，还完全不知道在人类中，显示类似功能特性的CD4+T细胞是否天然存在。制备具有调节特性的人类T细胞的方法在本领域内已为人所知，不过，CD4+CD25+T细胞并不为人所知。如Jonuleit，H.等，J.Exp.Med 1921213-1222(2000)所述的，通过未成熟树突细胞的反复刺激，从人类原初(naive)T细胞中诱导调节性T细胞。这项工作的大部分是采用脐血的T细胞进行的，脐血是真正原初T细胞的最丰富的来源。应当指出，从早期开始，在人类血液中就可组成性地检测到CD4+CD25+T细胞。Jonuleit等人的研究对象不是天然存在的群体。De Jong，P.等，Int.Immunol.6631-638(1994)描述了TGF-β1在原初和记忆CD4+T细胞上的作用。其显示了不同的效应，在初级活化的CD45 RA+CD4+T细胞上显示了刺激效应。CD45 RO+CD4+T细胞或次级激活CD45 RO+细胞的增殖被抑制。在CD45 RA+T细胞的情况中，TGF-β导致CD25荧光平均数增加。此处描述的效应仅与T细胞的增殖相关。原初的经TGF-β处理的T细胞的调节能力未显示。现在，在人类血液，特别是成年健康志愿者的外周血液中令人惊讶地发现存在有CD4+CD25+，主要是CD45RO+T细胞(平均占CD4+T细胞的6％)，下文简称为“CD4+CD25+T细胞”。过去多年，具有该表型的T细胞(即抑制性/调节性CD4+CD25+T细胞)已经为人们所了解，但是它们被误认为常规记忆细胞(Kanegane，H.等，Int.Immunol.，31349-1356(1991)；Taka，K.等，Immunol.7215-19(1990)；Jackson，A.L.等，Clin.Immunol.Innunopathol.54126-133(1990))。与以前的报告相反，人类CD4+CD25+T细胞不是常规记忆细胞，而是调节性细胞，该调节性细胞显示的功能特性与它们的啮齿类对应物一致。例如，对CD4+CD25+T细胞的体内抑制活性必不可少的CTLA-4(CD152)，是组成型表达的，并且受激后仍维持强烈的正调节。这些细胞对于经由其TCR进行的刺激而言，是非增殖的，但是该无反应性状态被IL-2和IL-15部分逆转。在经由异源(而非同源)成熟树突细胞或培养板结合的抗CD3+抗CD28刺激时，CD4+CD25+T细胞释放IL-10，并且在共培养试验中抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖。抑制作用证明和在小鼠体内一样，也不依赖IL-10，而依赖细胞接触。对于人类耐受性的研究而言，识别本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制性和／或调节性的人类ＣＤ４↑［＋］ＣＤ２５↑［＋］Ｔ细胞。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗尔德许勒，D迪克曼，
申请(专利权)人：阿戈斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。