2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮在制备抗病毒药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及2,4,5‑三取代的1,2,4‑三唑酮在制备抗病毒药物中的用途。具体地，本发明专利技术涉及式I化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗与病毒有关的疾病。体外实验显示所述化合物能高效抑制多种病毒的感染，并且在一些试验中显示出较低的细胞毒性，

【技术实现步骤摘要】
2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮在制备抗病毒药物中的用途
本专利技术属于化学药物领域，具体涉及2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物在制备抗病毒药物中的用途。体外实验显示所述化合物能高效抑制各种病毒的感染，尤其地，化合物BAY2402234对冠状病毒科病毒、流感病毒、肠道病毒、寨卡病毒、布尼亚病毒等具有高效抑制作用。
技术介绍
病毒是只含一种核酸(DNA或RNA)，须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型生物。其可通过多种途径侵入机体，并在易感的宿主细胞中进行增殖。病毒感染人类可对人体产生轻重不一的损伤。例如，一些病毒引发的疾病几乎是致命的，如艾滋病毒、埃博拉病毒、狂犬病毒等等；另一些病毒如甲肝、乙肝等5种肝炎病毒引发的肝炎、柯萨奇病毒、流感病毒等引发的病毒性心肌炎等等会使人丧失劳动力甚至终生残疾。另外，其他病毒性疾病也给人类健康带来了严重的威胁，例如黄病毒科登革病毒和寨卡病毒、布尼亚病毒科的布尼亚病毒、小RNA病毒科的肠道病毒等。其中，冠状病毒(Coronavirus)是有包膜的不分节段的单股正链RNA病毒，具有广泛的动物宿主。来源于动物传染病的SARS冠状病毒和MERS冠状病毒可引起人类的死亡。2020年2月11日，国际病毒分类委员会(ICTV)命名了一种新型冠状病毒--严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2)。同日，世界卫生组织(WHO)宣布，由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。研发能够有效抑制以上病毒尤其是能够抑制SARS-CoV-2的药品仍是十分紧迫和必要的。2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物(下述式I化合物)为德国Bayer公司研发的一种新型抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导分化来发挥抗癌作用，对骨髓恶性肿瘤有较大的临床治疗潜力。其中，BAY2402234表现出较好的体内和体外抑制肿瘤的活性，目前正在进行适应症为骨髓性肿瘤的一期临床试验研究。
技术实现思路
本专利技术人在研究中发现BAY2402234能够有效抑制多种病毒，并且在一些试验中，显示出较低的细胞毒性，为有效预防和/或治疗病毒引发的疾病或症状提供了新的途径和选择。在第一个方面，本专利技术提供式I化合物、或其N-氧化物、互变异构体、几何异构体、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或所述互变异构体或N-氧化物的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗与病毒有关的疾病，式I化合物结构如下所示：其中:R1代表选自以下的基团：3-戊基、2,2-二甲基丙基、4-庚基、4-氟苯基环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环己基乙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙基、1-羟基丁-2-基、1-氰基丁-2-基、1-苯基丁-2-基、1-氨基-2-丙基、1-氨基-2-丁基、1-氨基-1-氧代丁-2-基、茚满-2-基、5-至6-元杂环烷基，其选自四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基和哌啶-4-基，并且其任选被甲基取代一次或两次，苯基，其任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或氯原子或选自以下的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-O-C(＝O)-1,1-二甲基乙基、羟基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH-环丙基、氨基、甲基氨基、氨基甲基、-S-CH3、-S(＝O)2CH3和-S(＝O)(NH)CH3，和，单环杂芳基，其选自噁唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹啉-5-基、吲唑-5-基，并且其任选被取代一次或两次，每个取代基独立地选自甲基和甲氧基，R2代表氢原子或氟或氯原子，R3代表选自以下的基团：丙基、2-甲基丙基、3-戊基、环丙基甲基、环丙基、环丙基甲基，环丁基、环戊基、环己基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基，N,N-二甲基氨基乙基和苯基，R4代表选自以下的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、丙-2-烯-1-基、环丙基甲基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基和2-羟基乙基，R5代表氯原子或选自以下的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、1-氯乙基、1-羟基-2,2,2-三氟乙基、1-甲氧基乙基、甲氧基、异丙氧基、甲基硫基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基和乙基(甲基)氨基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(CH3)2和-S(＝O)(＝NH)CH3在一些实施方案中，所述化合物为式II化合物，在一些实施方案中，所述病毒为RNA病毒。在一些实施方案中，所述病毒为冠状病毒科病毒、正粘病毒科病毒、黄病毒科病毒、布尼亚病毒科病毒、小RNA病毒科病毒、沙粒病毒、丝状病毒科病毒或西方马脑炎病毒。在一些实施方案中，所述冠状病毒科病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。在一些实施方案中，所述正粘病毒科病毒为流感病毒，例如甲型流感病毒(例如H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2或H10N8亚型)、乙型流感病毒或丙型流感病毒。在一些实施方案中，所述黄病毒科病毒选自寨卡病毒、登革病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒和HCV病毒。在一些实施方案中，所述布尼亚病毒科病毒为布尼亚病毒或白蛉病毒。在一些实施方案中，所述小RNA病毒为肠道病毒或口蹄疫病毒。在一些实施方案中，所述丝状病毒科病毒选自埃博拉病毒、马尔堡病毒和库瓦病毒。在一些实施方案中，所述药物用于预防和/或治疗由SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、流感病毒、寨卡病毒、登革病毒、布尼亚病毒或肠道病毒引起的疾病。在一些优选的实施方案中，所述药物用于预防和/或治疗由SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起的疾病，例如SARS、MERS或COVID-19。BAY2402234对冠状病毒特别是SARS-CoV-2有很高的抗病毒活性，可用于其感染引起相关疾病如单纯性感染如发热、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症和脓毒性休克等的救治。本专利技术通过创造性的研究发现BAY2402234具有抑制SARS-CoV-2复制方面的功能，在治疗SARS-CoV-2引起的疾病方面具有很好的治疗效果。因此，在一些特别优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物、或其N-氧化物、互变异构体、几何异构体、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或所述互变异构体或N-氧化物的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗与病毒有关的疾病，式I化合物结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物、或其N-氧化物、互变异构体、几何异构体、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或所述互变异构体或N-氧化物的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗与病毒有关的疾病，式I化合物结构如下所示：



其中:
R1代表选自以下的基团：
3-戊基、2,2-二甲基丙基、4-庚基、4-氟苯基环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环己基乙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙基、1-羟基丁-2-基、1-氰基丁-2-基、1-苯基丁-2-基、1-氨基-2-丙基、1-氨基-2-丁基、1-氨基-1-氧代丁-2-基、茚满-2-基、5-至6-元杂环烷基，其选自四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基和哌啶-4-基，并且其任选被甲基取代一次或两次，
苯基，其任选被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自氟原子或氯原子或选自以下的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-O-C(＝O)-1,1-二甲基乙基、羟基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH-环丙基、氨基、甲基氨基、氨基甲基、-S-CH3、-S(＝O)2CH3和-S(＝O)(NH)CH3，和，
单环杂芳基，其选自噁唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹啉-5-基、吲唑-5-基，并且其任选被取代一次或两次，每个取代基独立地选自甲基和甲氧基，
R2代表氢原子或氟或氯原子，
R3代表选自以下的基团：
丙基、2-甲基丙基、3-戊基、环丙基甲基、环丙基、环丙基甲基，环丁基、环戊基、环己基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基，N,N-二甲基氨基乙基和苯基，
R4代表选自以下的基团：
甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、丙-2-烯-1-基、环丙基甲基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基和2-羟基乙基，
R5代表氯原子或选自以下的基团：
甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、三氟甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、1-氯乙基、1-羟基-2,2,2-三氟乙基、1-甲氧基乙基、甲氧基、异丙氧基、甲基硫基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟武，周辛波，曹瑞源，肖典，王曼丽，樊士勇，胡志红，李松，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11