一种坎地沙坦酯中间体及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种坎地沙坦酯中间体，该中间体通过以下路线合成，本发明专利技术通过合成该中间体，有效避免了现有技术方法中还原步骤的较多副产物的形成，通过该中间体合成坎地沙坦酯的后续步骤中采用草酸成盐结晶提纯二胺，能够获得高质量的坎地沙坦酯原料药

【技术实现步骤摘要】
一种坎地沙坦酯中间体及其应用
本专利技术涉及一种坎地沙坦酯中间体及其在合成坎地沙坦酯中的应用。
技术介绍
坎地沙坦酯(CandesartanCilexetil)是由日本武田公司开发的降血压药物，于1997年12月首次在瑞典上市。坎地沙坦酯的化学结构式如下：专利WO2015090635A1中公开了坎地沙坦酯的制备方法，该法将联苯羧酸直接与环己基碳酸氯乙酯缩合，而后将所得酯的硝基还原，在酸性条件下同时脱除三苯甲基和叔丁氧羰基(Boc)保护后获得二胺盐酸盐，最后将该二胺盐酸盐与原甲酸四乙酯环合获得坎地沙坦酯。专利CN101646659B中公开了坎地沙坦酯的制备方法，该法将联苯羧酸直接与环己基碳酸氯乙酯缩合，而后将所得酯经氨基脱保护基、硝基还原获得二胺盐酸盐，最后将该二胺盐酸盐与原甲酸四乙酯环合获得坎地沙坦酯。现有技术中坎地沙坦酯的合成技术主要存在如下不足：1)在硝基还原步骤中，由于环己基碳酸酯侧链的影响，硝基还原步骤的副反应很多，形成不易去除的杂质，导致还原物纯度不高，不利于原料药的质量本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种坎地沙坦酯中间体化合物1，其结构式如下式1所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种坎地沙坦酯中间体化合物1，其结构式如下式1所示：



其中Ph3C为三苯甲基，Boc为叔丁氧羰基。


2.根据权利要求1所述的坎地沙坦酯中间体化合物1，其中所述坎地沙坦酯中间体化合物1为晶体，其中所述坎地沙坦酯中间体化合物1晶体的熔点为172.6～173.5℃，并具有如下晶型特征：使用Cu-Kα辐射，所述坎地沙坦酯中间体化合物1晶体的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.1°±0.2°，10.5°±0.2°，11.8°±0.2°，12.0°±0.2°，12.6°±0.2°，13.4°±0.2°，17.0°±0.2°，18.5°±0.2°，19.7°±0.2°，20.9°±0.2°，23.4°±0.2°的位置有特征峰。


3.一种坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，包括如下步骤：



在四氢呋喃中，活性炭存在的条件下，使用氢氧化氧铁/水合肼还原剂将化合物2还原为化合物1。


4.根据权利要求3所述的坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，其中化合物2、氢氧化氧铁和水合肼的摩尔比为1：0.3～0.6：3～5，优选，1：0.5：3.5。


5.根据权利要求3所述的坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，其中化合物2和活性炭的重量比为1：0.1～0.15，优选，1：0.12。


6.根据权利要求3所述的坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法，其中反应温度控制在35～50℃，优选40～45℃。


7.一种坎地沙坦酯的制备方法，包括如下步骤：



步骤1：在乙酸乙酯中，碳酸钾作为缚酸剂，将由上述坎地沙坦酯中间体化合物1的制备方法制得的化合物1与环己基碳酸氯乙酯缩合得到化合物3；
步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，何祖伟，吕瑞云，肖伟，王臻，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33