一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种N‑环己基‑5‑(4‑氯丁基)‑1H‑四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：用5‑氯戊腈和环己醇为原料，5‑氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1‑1∶1.5，反应温度为5‑55℃，经浓硫酸催化反应1‑6小时，得到5‑氯‑N‑环己基戊酰胺；其中5‑氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3‑1∶10，5‑氯‑N‑环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5‑氯‑N‑环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1‑1∶1.5，本发明专利技术中，利用三甲基叠氮化硅代替氮酸或者叠氮化钠做为环合试剂，具有较高的稳定性，不会发生爆炸，安全性较高，本发明专利技术的合成方法能有效降低成本、具有环保性，并且得到的产物纯度高。

Synthesis of n-cyclohexyl-5 - (4-chlorobutyl) - 1h-tetrazolium

【技术实现步骤摘要】
一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，具体是一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法。
技术介绍
四氮唑，别名1H-四氮唑，分子式CH2N4，是肽偶合剂；在(二烷氨基)膦偶联反应合成低聚核苷酸的三酯基膦方法中用作催化剂，四氮唑乙酸，又名四唑乙酸、1H-四氮唑-1-乙酸，主要用于合成头孢类抗菌素，其下游产品为头孢唑啉、头孢替唑等，现有的四氮唑合成方法成本较高，获取的纯度较低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：(1)用5-氯戊腈和环己醇为原料，5-氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，反应温度为5-55℃，经浓硫酸催化反应1-6小时，得到5-氯-N-环己基戊酰胺；其中5-氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3-1∶10；(2)5-氯-N-环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5-氯-N-环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，再加入叠氮环合试剂，5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮环合试剂的摩尔配比为1∶1-1∶4，在0℃-85℃的温度下反应3-15小时，得到N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。(3)将步骤(2)得到的混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术中，利用三甲基叠氮化硅代替氮酸或者叠氮化钠做为环合试剂，具有较高的稳定性，不会发生爆炸，安全性较高，本专利技术的合成方法能有效降低成本、具有环保性，并且得到的产物纯度高。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术的技术方案作进一步详细地说明。实施例1一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，5-氯-N-环己基戊酰胺的制备：在1L的试剂瓶中加入浓硫酸500克，用冰盐浴冷却0-5℃，向试剂瓶中滴入5-氯戊腈(60克)、环己醇(70克)的混合液，滴加完毕后保温30分钟后，对混合液进行加热，随后每30分钟升高5度，当反应内温度达到25-30℃时，保温4个小时，气相跟踪直到5-氯戊腈的峰面积小于1％，将上述反应液倒入1500克碎冰中，加入250ml的甲基异丁基酮萃取，水相用甲基异丁基酮萃取(250ml×3)萃取，合并有机相，再用碳酸氢钠水溶液洗涤，当水相呈中性时，再用饱和食盐水洗涤一次，等混合液干燥后，浓缩得到156克固体。实施例2N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的制备：在氮气的保护下将88克叠氮化钠和500ml甲苯分别投入1L的四口瓶中，在35℃下，快速滴入130克三甲基氯硅烷，混合液会略有浑浊，有微弱的升温现象发生，滴加完毕后，在2-3个小时内升温到70℃，保温反应16个小时后停止加热，混合液自然冷却至室温，并停止搅拌，将上述制备好的混合液倒入滴液漏斗中备用。将实施例1所制得的5-氯-N-环己基戊酰胺75克，甲苯600ml分别投入2L的四口瓶中，室温搅拌50分钟后，待固体完全溶解，用冰盐浴冷却至0-5℃，分批加入75克五氯化磷，控制温度保持在0-5℃，过30分钟后加料完毕，停止冰盐浴并自然升到室温，在室温下搅拌3个小时进行混合，直到混合液为澄清的溶液，保持温度在25-30℃下，快速滴加制备好的三甲基叠氮化硅甲苯溶液，然后升温至55℃反应，保温7个小时后，HPLC跟踪5-氯-N-环己基戊酰胺至3％以下，将混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。实施例3N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的制备：在氮气的保护下将68克叠氮化钠和400ml甲苯分别投入1L的四口瓶中，在35℃下，快速滴入120克三甲基氯硅烷，混合液会略有浑浊，有微弱的升温现象发生，滴加完毕后，在2-3个小时内升温到70℃，保温反应16个小时后停止加热，混合液自然冷却至室温，并停止搅拌，将上述制备好的混合液倒入滴液漏斗中备用。将实施例1所制得的5-氯-N-环己基戊酰胺70克，甲苯500ml分别投入2L的四口瓶中，室温搅拌50分钟后，待固体完全溶解，用冰盐浴冷却至0-5℃，分批加入75克五氯化磷，控制温度保持在0-5℃，过30分钟后加料完毕，停止冰盐浴并自然升到室温，在室温下搅拌3个小时进行混合，直到混合液为澄清的溶液，保持温度在25-30℃下，快速滴加制备好的三甲基叠氮化硅甲苯溶液，然后升温至55℃反应，保温7个小时后，HPLC跟踪5-氯-N-环己基戊酰胺至3％以下，将混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次550ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体48克。上面对本专利技术的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利技术并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利技术宗旨的前提下作出各种变化。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：/n(1)用5-氯戊腈和环己醇为原料，5-氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，反应温度为5-55℃，经浓硫酸催化反应1-6小时，得到5-氯-N-环己基戊酰胺；其中5-氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3-1∶10；/n(2)5-氯-N-环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5-氯-N-环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，再加入叠氮环合试剂，5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮环合试剂的摩尔配比为1∶1-1∶4，在0-85℃的温度下反应3-15小时，得到N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。/n(3)将步骤(2)得到的混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。/n

【技术特征摘要】
1.一种N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步骤如下：
(1)用5-氯戊腈和环己醇为原料，5-氯戊腈和环己醇的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，反应温度为5-55℃，经浓硫酸催化反应1-6小时，得到5-氯-N-环己基戊酰胺；其中5-氯戊腈和催化用的浓硫酸的摩尔比为1∶3-1∶10；
(2)5-氯-N-环己基戊酰胺经五氯化磷处理，5-氯-N-环己基戊酰胺与五氯化磷的摩尔配比为1∶1-1∶1.5，再加入叠氮环合试剂，5-氯-N-环己基戊酰胺与叠氮环合试剂的摩尔配比为1∶1-1∶4，在0-85℃的温度下反应3-15小时，得到N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。
(3)将步骤(2)得到的混合液倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(300ml×2)，有机相用饱和食盐水和碳酸氢钠水溶液分别洗涤2-3次，每次600ml，减压蒸馏将甲苯蒸出后，浓缩液用乙酸乙脂和石油醚的混合液重结晶得到固体56克。


2.根据权利要求1所述的N-环己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张芳江，柴文玉，曾海峰，洪杰，徐章利，黄志，
申请(专利权)人：上海立科药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31