IL-18抑制剂在治疗和/或预防动脉粥样硬化中的应用制造技术

本发明专利技术涉及ＩＬ－１８抑制剂在制造治疗和／或预防动脉粥样硬化药物中的应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及血管病领域。更具体地说，本专利技术涉及IL-8抑制剂在治疗和/或预防动脉粥样硬化中的应用。
技术介绍
动脉粥样硬化是最常见和最主要的血管病，当然还有许多其它血管病。动脉粥样硬化主要影响大、中动脉，它的病变包括脂肪纹、溶纤维斑块(fibrolyticplaques)和并发症病变。动脉粥样硬化是动脉壁的一种慢性炎症，其特点是脂质，如胆固醇，细胞，如巨噬细胞、T淋巴细胞或平滑肌细胞，及细胞外基质(1)的逐渐积聚。大量积聚称为动脉粥样化或斑块，它们通常含有钙。脂肪组织可侵蚀动脉壁，使动脉的弹性减少，并影响血液流动。最后，在斑积聚周围形成血块，进一步阻碍血液流动，以致完全堵塞血管。动脉粥样硬化通常与高水平低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇、Lp(a)纤维蛋白原和因子VII以及低水平高密度脂蛋白(LDL)-胆固醇有关。危险因数包括年纪大、男性、吸烟、糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、高脂肪饮食以及有个人和家族史心脏病。器官性局部缺血，如心肌梗塞，是主要原因。动脉粥样化是动脉最常见的病变，可进一步并发血栓栓塞。动脉粥样化斑块往往使动脉管腔变窄，从而造成局部缺血，有时还会导致血流灌注区的组织萎缩。严重后果包括由于心肌缺血而造成的心绞痛、由于局部缺血或非缺血性事件而造成的心衰竭、由于肾动脉狭窄而造成的高血压以及肾脏在生理上应答肾素分泌增加而出现的血流灌注。动脉粥样硬化和动脉硬化有时指不同的病理状况，本专利技术的动脉粥样硬化定义为具体由于动脉粥样化使动脉硬化或失去弹性，而动脉硬化是指由任何一个原因所造成的动脉硬化或失去弹性。动脉粥样硬化的并发症或后果包括冠状动脉疾病(冠状动脉粥样硬化)、由于阻塞而引致供血不足(局部缺血/心绞痛)、急性心肌梗塞(心肌梗塞、心脏病发)、短暂性缺血发作(TIA)或中风、以及对血管、肌肉或身体器官的损害。动脉瘤是血管的永久异常扩张，也是动脉粥样硬化的一般成因。动脉粥样硬化腹主动脉瘤通常发生在年老病人身上。它们会破裂进入腹膜后腔。在动脉粥样硬化动脉瘤中，由于主动脉中层的肌肉缺血，所以往往会失去大量弹性组织并使血管中层纤维化，随后释放出巨噬细胞酶，使弹性纤维断裂。治疗或预防动脉粥样硬化的推荐药物包括减少血脂/胆固醇。具体地说，广泛采用降低LDL-胆固醇治疗法。目前，最常用的是斯达汀斯(statins)，其是HMG CoA还原酶的特异性抑制剂。另外一些降脂剂包括诸如消胆胺(cholestyramine)、降胆宁(colestipol)、烟酸、吉非贝齐(gemfibrozil)、丙丁酚、美降脂(lovastatin)等药物。另一种方法是在已生成的粥样硬化病变上使血栓形成的危险降至最小。阿斯匹林可用于减少血块形成的危险性，似乎是一种介导血小板凝集的血栓素A2的特异性抑制剂或抗凝剂。经皮”气囊血管成形术”用顶端气囊导管使斑块变平，并增加流过阻塞的血液。这种技术与用于打开心脏动脉的技术相似，但该技术可应用在身体的其它许多动脉中。冠状动脉狭窄可用缝合在近端主动脉的部分隐静脉的静脉或通过切开胸壁的乳房内动脉，以及将其远程与心脏前面的动脉吻合来进行分流。在一些情况(例如颈动脉的动脉内膜切除)中建议用手术除去积聚(动脉内膜切除术)。然而，主要还是治疗或控制危险因数，如保持低脂、低胆固醇、和低盐饮食，并按专家建议注意健康，治疗和控制高血压、糖尿病及其它疾病，降低体重和戒烟，以及进行正常锻炼以改善心脏机能和增强循环。动脉粥样硬化的不同阶段都有炎症过程(1)。由包括低切应力、修饰脂蛋白和发炎前细胞因子等因素引起内皮激活被认为是动脉粥样硬化的第一步，並由炎症控制(1)。最近许多研究均表明，血管和炎症细胞之间的相互作用在动脉粥样化形成中起关键作用(1)。特别是，抑制限定的发炎前通道可减少动脉粥样硬化的产生(1)。发炎在动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成中也起主导作用(2-5)，从而导致急性缺血性综合征及其相关死亡出现(6)。事实上，动脉粥样硬化的严重临床表现包括心脏、脑及其它动脉粥样硬化影响的器官出现梗塞，主要是由于在破裂动脉粥样硬化斑块的接触面上形成血栓阻塞血管管腔(3，4)。病理研究已经显示，易损或不稳定斑块，即易破裂或已破裂的斑块，与不易破裂的稳定斑块相比在细胞和基质组成上明显不同(7)。炎症细胞(巨噬细胞和T淋巴细胞)含有大量易损斑块，这些斑块包含血栓脂质核心，其特点是薄纤维帽失去大量细胞外基质(7)。减少由发炎前细胞因子IFNγ介导的胶原合成，以及增加降解金属蛋白酶并衍生自巨噬细胞的基质的活性都可使纤维帽变薄和变脆(7)。易脆纤维帽破裂使高血栓脂质核心受到循环血液的作用，而导致阻塞性血栓形成(1，7)。所以，在给定动脉粥样硬化病变内炎症细胞的密度被认为是其不稳定性的良好指示剂。动脉粥样硬化病人的临床预后仅部分取决于病变的大小(19，20)。现在普遍认为病变的质量(斑块的组成)而非大小能更好预示缺血事件的出现。事实上，动脉粥样硬化的严重临床表现(心脏和脑梗塞)主要是由于在破裂动脉粥样硬化斑块的接触面上形成血栓阻塞血管管腔(19)。病理研究已经证实，易损或不稳定斑块，即易破裂或已破裂的斑块，主要存在于炎症细胞中，并呈现大量失去平滑肌细胞和胶原量(20，21)。另外，这样一些斑块使凋亡细胞的死亡率大幅提高，从而形成高血栓脂质核心(13，22)。发炎前细胞因子参与了炎症过程。细胞因子白介素18(IL-18)最初被称为干扰素-γ(IFN-γ)诱导因子(8)。它是T淋巴细胞辅助细胞1(Th1)应答发展中产生的早期信号。IL-18与IL-12、IL-2、抗原、有丝分裂原、以及一些潜在因子一起作用诱导IFN-γ的产生。IL-18也可增加GM-CSF及IL-2的产生，增强抗CD3诱导的T细胞的增殖能力及增加自然杀伤细胞的Fas介导的杀伤力。成熟的IL-18由L-1β转化酶(ICE，caspase-1)自其前体产生。IL-18受体由至少两个在配体结合中相互协作的成分组成。在经小鼠IL-12刺激的T细胞中发现对IL-18的高和低亲和力结合位(9)，这可假定为一种多链受体复合物。到目前为止，已识别了两种受体亚基，均属于IL-1受体族(10)。IL-18的信号转导包括激活NF-κB(11)。最近，从人尿液分离出对IL-18有高亲和力的可溶性蛋白质，并克隆了人和小鼠cDNA以及人基因(12；W099/09063)。该蛋白被命名为IL-18结合蛋白(IL-18BP)。IL-18BP不是已知IL-18受体之一的胞外区域，而是一种分泌性天然循环蛋白。它属于分泌性蛋白的一个新家族，该家族还包括几种痘病毒编码蛋白质(12)。IL-18BP在脾脏中按组成表达(12)。尿液以及重组体IL-18特异性地与具有高亲和力的IL-18结合，并调节IL-18的生物亲合力。IL-18BP基因位于人染色体11q13上，在8.3Kb的基因组序列中没发现编码跨膜区的外显子。在人身上发现IL-18BP的四种拼接变体或异构体，命名为IL-18BPa，b，c和d，它们均共享相同的N末端，但C末端不同(12)。在各种cDNA库中，发现因mRNA拼接产生4种人和2种小鼠IL-18BP异构体，其已被表达、纯化并对其结合与中和IL-18生物活性的能力进行了评估(23)。人IL-B本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＩＬ－１８用于制造诊断心衰竭严重临床预后的药物的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y奇韦提克，A特奇，Z马勒特，
申请(专利权)人：应用研究系统ARS股份公司，国家健康及医学研究院INSERM，
类型：发明
国别省市：AN[菏属安的列斯群岛]