靶向BCMA的嵌合抗原受体及其用途制造技术

技术编号：25811523 阅读：49 留言：0更新日期：2020-09-29 18:46

本发明专利技术提供了用于治疗与BCMA表达相关的疾病的组合物和方法。本发明专利技术还涉及施用靶向BCMA的嵌合抗原受体(CAR)疗法和另外的治疗剂的方法。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向BCMA的嵌合抗原受体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月30日提交的美国序列号62/593,043和2018年10月29日提交的美国序列号62/752,010的优先权，它们每一者的内容通过引用以其整体并入本文。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且所述序列表特此通过引用以其整体并入。所述ASCII副本创建于2018年11月28日，名称为N2067-7137WO_SL.txt并且大小为1,411,518字节。
本专利技术一般涉及经工程化以表达靶向B细胞成熟抗原蛋白(BCMA)的嵌合抗原受体的细胞的用途，任选地将其与另外的治疗剂组合，用于治疗与BCMA表达相关的疾病。本专利技术进一步描述了BCMA靶向疗法的预后生物标记物。
技术介绍
BCMA是在B细胞谱系的细胞上表达的肿瘤坏死家族受体(TNFR)成员。BCMA表达在具有长寿的浆细胞命运的终末分化的B细胞(包括浆细胞、浆母细胞和激活的B细胞和记忆B细胞的亚群)上是最高的。BCMA参与介导浆细胞的存活以维持长期体液免疫。BCMA的表达最近已与许多癌症、自身免疫性障碍和感染性疾病关联。BCMA表达增加的癌症包括一些血液系统癌症，如多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、各种白血病(例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL))和胶质母细胞瘤。考虑到对靶向诸如癌症等的疾病的改善的策略的持续需求，非常需要用于改善靶向BCMA的治疗剂的新组合物和方法，例如抗BCMA...

【技术保护点】
1.一种评价或预测受试者对表达BCMA CAR的细胞疗法的反应性的方法，其中所述受试者患有与BCMA表达相关的疾病，所述方法包括：/n获取以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值：/n(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMA CAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMA CAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+ T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+ T细胞)的水平或活性，/n(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMA CAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+ Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，/n(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMA CAR的细胞疗法时的接种培养物(例...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171130 US 62/593,043;20181029 US 62/752,0101.一种评价或预测受试者对表达BCMACAR的细胞疗法的反应性的方法，其中所述受试者患有与BCMA表达相关的疾病，所述方法包括：
获取以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值：
(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)的水平或活性，
(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，
(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(iv)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(v)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，或者
(vi)在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖，例如，如通过第9天的群体倍增(PDL9)所测量的，其中：
(a)(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如无反应者参考值相比的增加指示或预测所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；或者
(b)(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如有反应者参考值相比的降低指示或预测所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
从而评价或预测所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性。

2.如权利要求1所述的方法，其中(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值例如无反应者参考值相比的增加指示或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增增加，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值例如有反应者参考值相比的降低指示或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增降低，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中相对于CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的水平或活性的值包括CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的量的比率，例如，如通过本文披露的测定(例如流式细胞术)所测量的。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述比率为：
(1)大于或等于1(例如1与5之间，例如1与3.5之间)；或者
(2)大于或等于1.6(例如，1.6与5之间，例如，1.6与3.5之间)，
指示或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增增加，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述比率小于1(例如，在0.001与1之间)指示或预测以下中的一项、两项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增降低，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

9.如权利要求8所述的方法，其中CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比大于或等于25％(例如在30％与90％之间，例如在35％与85％之间，例如在40％与80％之间，例如在45％与75％之间，例如在50％与75％之间)指示或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增增加，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

10.如权利要求8或9所述的方法，其中CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比小于25％(例如在0.1％与25％之间，例如在0.1％与22％之间，例如在0.1％与20％之间，例如在0.1％与18％之间，例如在0.1％与15％之间)指示或预测以下中的一项、两项、或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增降低，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

12.如权利要求11所述的方法，其中CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比大于或等于20％(例如在20％与90％之间，例如在20％与80％之间，例如在20％与70％之间，例如在20％与60％之间)指示或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增增加，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

13.如权利要求11或12所述的方法，其中CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比小于20％(例如在0.1％与20％之间，例如在0.1％与18％之间，例如在0.1％与15％之间，例如在0.1％与12％之间，例如在0.1％与10％之间)指示或预测以下中的一项、两项、或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增降低，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

15.如权利要求14所述的方法，其中CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比大于或等于15％(例如在15％与90％之间，例如在15％与80％之间，例如在15％与70％之间，例如在15％与60％之间，例如在15％与50％之间)指示或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增增加，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比小于15％(例如在0.1％与15％之间，例如在0.1％与12％之间，例如在0.1％与10％之间，例如在0.1％与8％之间)指示或预测以下中的一项、两项、或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增降低，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中来自所述受试者的接种细胞的增殖的值包括在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中来自所述受试者的接种细胞的倍数扩增(例如，制造结束时相对于制造开始时的总细胞计数)，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如通过细胞计数所测量的。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法还包括进行以下：
使用来自所述受试者的细胞(例如T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法，并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
在以下情况下，向所述受试者施用，例如开始施用或继续施用所述表达BCMACAR的细胞疗法：
(a)指示或预测所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)指示或预测所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)指示或预测所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)指示或预测所述表达BCMACAR的细胞疗法在所述受试者中具有增加的扩增，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，所述方法还包括进行以下中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或全部：
向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法的经改变的给药方案(例如，与参考给药方案相比具有更高剂量和/或更频繁施用的给药方案)；
向所述受试者施用第二疗法(例如，不是所述表达BCMACAR的细胞疗法的第二疗法)；
向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法和第二疗法；
中止施用所述表达BCMACAR的细胞疗法，并任选地向所述受试者施用第二疗法；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；或者
在以下情况下，向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法；并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法：
(a)指示或预测所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)指示或预测所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)指示或预测所述表达BCMACAR的细胞疗法在所述受试者中具有降低的扩增，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

20.一种治疗患有与BCMA表达相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括：
响应于以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如无反应者参考值相比的增加：
(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)的水平或活性，
(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，
(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(iv)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(v)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，或者
(vi)在制造表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖，
进行以下：
使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造表达BCMACAR的细胞疗法，并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
向所述受试者施用，例如开始施用或继续施用表达BCMACAR的细胞疗法，
从而治疗患有所述与BCMA表达相关的疾病的所述受试者。

21.一种治疗患有与BCMA表达相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括：
响应于以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如有反应者参考值相比的降低：
(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)的水平或活性，
(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，
(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(iv)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(v)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，或者
(vi)在制造表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖，
进行以下中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或全部：
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法的经改变的给药方案(例如，与参考给药方案相比具有更高剂量和/或更频繁施用的给药方案)；
向所述受试者施用第二疗法(例如，不是表达BCMACAR的细胞疗法的第二疗法)；
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法和第二疗法；
中止施用表达BCMACAR的细胞疗法，并任选地向所述受试者施用第二疗法；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；或者
向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法；并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法，
从而治疗患有所述与BCMA表达相关的疾病的所述受试者。

22.如权利要求20所述的方法，所述方包括：响应于(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值的增加，鉴定或预测以下中的一项、两项、三项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性增加；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的有反应者；
(c)所述受试者适合于所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
(d)所述表达BCMACAR的细胞疗法在所述受试者中具有增加的扩增，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

23.如权利要求21所述的方法，所述方包括：响应于(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值的降低，鉴定或预测以下中的一项、两项或全部：
(a)所述受试者对所述表达BCMACAR的细胞疗法的反应性降低；
(b)所述受试者为所述表达BCMACAR的细胞疗法的无反应者；或者
(c)所述表达BCMACAR的细胞疗法在所述受试者中具有降低的扩增，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

24.如权利要求20-23中任一项所述的方法，其中相对于CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的水平或活性的值包括CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的量的比率，例如，如通过本文披露的测定(例如流式细胞术)所测量的。

25.如权利要求24所述的方法，所述方包括：
响应于以下比率：
(1)大于或等于1(例如1与5之间，例如1与3.5之间)；或者
(2)大于或等于1.6(例如，在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)，进行以下：
使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造表达BCMACAR的细胞疗法，并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
向所述受试者施用，例如开始施用或继续施用表达BCMACAR的细胞疗法。

26.如权利要求24或25所述的方法，所述方法包括：
响应于小于1(例如在0.001与1之间)的比率，进行以下中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或全部：
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法的经改变的给药方案(例如，与参考给药方案相比具有更高剂量和/或更频繁施用的给药方案)；
向所述受试者施用第二疗法(例如，不是表达BCMACAR的细胞疗法的第二疗法)；
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法和第二疗法；
中止施用表达BCMACAR的细胞疗法，并任选地向所述受试者施用第二疗法；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；或者
向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法；并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法。

27.如权利要求20-26中任一项所述的方法，其中CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

28.如权利要求20-27中任一项所述的方法，其中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

29.如权利要求28所述的方法，所述方包括：
响应于CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比大于或等于25％(例如在30％与90％之间，例如在35％与85％之间，例如在40％与80％之间，例如在45％与75％之间，例如在50％与75％之间)，进行以下：
使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造表达BCMACAR的细胞疗法，并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
向所述受试者施用，例如开始施用或继续施用表达BCMACAR的细胞疗法。

30.如权利要求28或29所述的方法，所述方法包括：
响应于CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比小于25％(例如在0.1％与25％之间，例如在0.1％与22％之间，例如在0.1％与20％之间，例如在0.1％与18％之间，例如在0.1％与15％之间)，进行以下中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或全部：
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法的经改变的给药方案(例如，与参考给药方案相比具有更高剂量和/或更频繁施用的给药方案)；
向所述受试者施用第二疗法(例如，不是表达BCMACAR的细胞疗法的第二疗法)；
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法和第二疗法；
中止施用表达BCMACAR的细胞疗法，并任选地向所述受试者施用第二疗法；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；或者
向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法；并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法。

31.如权利要求20-30中任一项所述的方法，其中CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

32.如权利要求31所述的方法，所述方包括：
响应于CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比大于或等于20％(例如在20％与90％之间，例如在20％与80％之间，例如在20％与70％之间，例如在20％与60％之间)，进行以下：
使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造表达BCMACAR的细胞疗法，并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
向所述受试者施用，例如开始施用或继续施用表达BCMACAR的细胞疗法。

33.如权利要求31或32所述的方法，所述方法包括：
响应于CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比小于20％(例如在0.1％与20％之间，例如在0.1％与18％之间，例如在0.1％与15％之间，例如在0.1％与12％之间，例如在0.1％与10％之间)，进行以下中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或全部：
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法的经改变的给药方案(例如，与参考给药方案相比具有更高剂量和/或更频繁施用的给药方案)；
向所述受试者施用第二疗法(例如，不是表达BCMACAR的细胞疗法的第二疗法)；
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法和第二疗法；
中止施用表达BCMACAR的细胞疗法，并任选地向所述受试者施用第二疗法；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；或者
向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法；并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法。

34.如权利要求20-33中任一项所述的方法，其中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

35.如权利要求34所述的方法，所述方包括：
响应于CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比大于或等于15％(例如在15％与90％之间，例如在15％与80％之间，例如在15％与70％之间，例如在15％与60％之间，例如在15％与50％之间)，进行以下：
使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造表达BCMACAR的细胞疗法，并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法；或者
向所述受试者施用，例如开始施用或继续施用表达BCMACAR的细胞疗法。

36.如权利要求34或35所述的方法，所述方法包括：
响应于CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比小于15％(例如在0.1％与15％之间，例如在0.1％与12％之间，例如在0.1％与10％之间，例如在0.1％与8％之间)，进行以下中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或全部：
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法的经改变的给药方案(例如，与参考给药方案相比具有更高剂量和/或更频繁施用的给药方案)；
向所述受试者施用第二疗法(例如，不是表达BCMACAR的细胞疗法的第二疗法)；
向所述受试者施用表达BCMACAR的细胞疗法和第二疗法；
中止施用表达BCMACAR的细胞疗法，并任选地向所述受试者施用第二疗法；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖，并将由所述经修改的制造方法产生的所述表达BCMACAR的细胞疗法施用于所述受试者；或者
向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法；并向所述受试者施用所述表达BCMACAR的细胞疗法。

37.如权利要求20-36中任一项所述的方法，其中在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中来自所述受试者的接种细胞的增殖的值包括在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中来自所述受试者的接种细胞的倍数扩增(例如，制造结束时相对于制造开始时的总细胞计数)，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如通过细胞计数所测量的。

38.一种评价或预测受试者中表达BCMACAR的细胞疗法的效力的方法，其中所述受试者患有与BCMA表达相关的疾病，并且其中所述表达BCMACAR的细胞疗法使用来自所述受试者的细胞(例如T细胞)制造，所述方法包括：
获取以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值：
(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)的水平或活性，
(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，
(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(iv)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(v)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，或者
(vi)在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖，例如，如通过第9天的群体倍增(PDL9)所测量的，其中：
(a)(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如无反应者参考值相比的增加指示或预测所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的效力增加；或者
(b)(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如有反应者参考值相比的降低指示或预测所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的效力降低；
从而评价或预测所述表达BCMACAR的细胞疗法的效力。

39.如权利要求38所述的方法，其中(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值(例如，无反应者参考值)相比的增加指示或预测所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增增加，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

40.如权利要求38或39所述的方法，其中(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如有反应者参考值相比的降低指示或预测所述受试者中所述表达BCMACAR的细胞疗法的扩增降低，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如使用qPCR通过每μgDNA的CAR转基因的拷贝数所测量的。

41.一种制造表达BCMACAR的细胞疗法的方法，其中所述表达BCMACAR的细胞疗法使用来自受试者的细胞(例如T细胞)制造，所述方法包括：
获取以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值：
(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)的水平或活性，
(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，
(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(iv)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(v)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，或者
(vi)在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖，例如，如通过第9天的群体倍增(PDL9)所测量的，其中：
响应于(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值(例如，无反应者参考值)相比的增加，使用来自受试者的细胞制造所述表达BCMACAR的细胞疗法。

42.一种制造表达BCMACAR的细胞疗法的方法，其中所述表达BCMACAR的细胞疗法使用来自受试者的细胞(例如T细胞)制造，所述方法包括：
获取以下中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值：
(i)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，相对于CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)的水平或活性，
(ii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性，
(iii)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(iv)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，
(v)所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)或开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性，或者
(vi)在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖，例如，如通过第9天的群体倍增(PDL9)所测量的，其中：
响应于(i)-(vi)中的一个、两个、三个、四个、五个或全部的值与参考值，例如有反应者参考值相比的降低，进行以下中的一项、两项、三项或全部：
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前相对于CD8+免疫效应细胞(CD8+T细胞)富集CD4+免疫效应细胞(例如CD4+T细胞)；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在引入编码BCMACAR的核酸之前富集CD8+Tscm(例如HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞、CD45RO-CD27+CD8+细胞或CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞)；
修改所述表达BCMACAR的细胞疗法的制造方法，例如，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中增加来自所述受试者的接种细胞的增殖；或者
向所述受试者施用预治疗，其中所述预治疗增加了所述受试者中，例如来自所述受试者的样品(例如，单采样品(例如，白细胞单采样品)、开始制造所述表达BCMACAR的细胞疗法时的接种培养物(例如，使用淘洗法去除单核细胞后的白细胞单采样品))中，或者在施用所述表达BCMACAR的细胞疗法之前所述受试者的外周血和/或骨髓中，CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的量的比率，例如，所述预治疗将所述比率增加到大于或等于1.6(例如在1.6与5之间，例如在1.6与3.5之间)；并使用来自所述受试者的细胞(例如，T细胞)制造所述表达BCMACAR的细胞疗法。

43.如权利要求38-42中任一项所述的方法，其中相对于CD8+免疫效应细胞(例如，CD8+T细胞)的水平或活性的CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的水平或活性的值包括CD4+免疫效应细胞(例如，CD4+T细胞)的量与CD8+免疫效应细胞(例如CD8+T细胞)的量的比率，例如，如通过本文披露的测定(例如流式细胞术)所测量的。

44.如权利要求38-43中任一项所述的方法，其中CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CD8+Tscm(干细胞记忆T细胞)的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

45.如权利要求38-44中任一项所述的方法，其中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中HLADR-CD95+CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

46.如权利要求38至45中任一项所述的方法，所述CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

47.如权利要求38-46中任一项所述的方法，其中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的水平或活性的值包括CD8+T细胞中CCR7+CD45RO-CD27+CD8+细胞的百分比，例如，如通过本文披露的测定例如流式细胞术所测量的。

48.如权利要求38至47中任一项所述的方法，在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中，来自所述受试者的接种细胞的增殖的值包括在制造所述表达BCMACAR的细胞疗法过程中来自所述受试者的接种细胞的倍数扩增(例如，制造结束时相对于制造开始时的总细胞计数)，例如，如通过本文披露的测定所测量的，例如，如通过细胞计数所测量的。

49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，所述方法包括将所述表达BCMACAR的细胞疗法与以下中的一项、两项或所有组合向所述受试者施用：
(1)增加包含所述CAR核酸或CAR多肽的细胞的功效的药剂；
(2)改善与包含所述CAR核酸或CAR多肽的细胞的施用相关的一种或多种副作用的药剂；
(3)治疗与BCMA表达相关的疾病的药剂。

50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，所述方法包括将所述表达BCMACAR的细胞疗法与具有式(I)的化合物(COF1)组合向所述受试者施用，其中所述COF1是：

或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、或互变异构体，其中：
X是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中每个任选地被一个或多个R4取代；
R2a和R2b中的每个独立地是氢或C1-C6烷基；或R2a和R2b连同与它们所附接的碳原子形成羰基基团或硫代羰基基团；
每个R3独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、卤代、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·普鲁泰亚努马利尼奇，K·曼斯菲尔德，B·恩格斯，J·J·梅勒霍斯特，A·D·科恩，E·A·斯塔德莫尔，A·加法尔，M·C·米伦，J·A·弗拉伊塔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH

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