一种他达拉非的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种他达拉非的精制工艺，该工艺包括以下步骤：将他达拉非粗品溶解或悬浮于溶剂中，加入苹果酸或苯甲酸并升温使其溶清，降温后，加入水使该结晶析出，得他达拉非晶型I的精制品。所得晶体产率高，化学纯度高，化学稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非的精制方法
本专利技术属于药物化学
，具体而言，本专利技术涉及一种他达拉非药物的精制方法。
技术介绍
他达拉非，化学名为：(6R,12aR)-6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(商品名为Cialis)，结构式如下：他达拉非是礼来公司和Icos公司共同开发的一种口服的长效型特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性和可逆行抑制剂，用于治疗ED，具有起效快、服用方便和疗效显著的特点，更为突出的是其长达36h的持续药效，可以使患者能更加自由地安排用药时间。目前文献报道的他达拉非的合成工艺大都是以D-色氨酸、胡椒醛为起始原料，D-色氨酸经过酯化生成D-色氨酸甲酯，与胡椒醛发生环化反应，继而通过酰胺化反应得到(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯(简称T1)，最后T1通过甲胺取代并缩合闭环得到他达拉非粗品。从工艺可知，他达拉非粗品里有甲胺、T1等工艺杂质的残留，其中甲胺、T1的毒性较大，需严格控制，因此需寻求一条便于工业化大生产的他达拉非粗品的精制工艺。美国专利US5859006公开了通过快速色谱进行纯化，继而采用甲醇结晶的他达拉非精制工艺，单该工艺生产成本高，不利于工业化生产。中国专利CN105272981A公开了他达拉非晶型I的精制工艺，该工艺将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，进行重结晶纯化。但他达拉非溶液浓度较低，只有0.1Wt％～1Wt％，搅拌析晶时间需2h～8h，且需要有专门的吸附设备。中国专利CN106674223A公开了一种精制他达拉非的方法，该方法将他达拉非粗品分散到甲醇和乙酸的混合溶剂中，加热使粗品溶清后，蒸除部分溶剂，使晶体析出后过滤，洗涤，干燥，得到他达拉非晶型A，该方法使用了乙酸，他达拉非易与乙酸形成他达拉非乙酸合物，得到的产品含有杂质残留。中国专利CN102367253B公开了在含有C1-C4的醇与乙酸的二元混合溶剂中或者在含有C1-C4的醇、乙酸与水的三元混合溶剂中直接冷却析晶制备他达拉非晶型的方法，但该方法的收率较低仅50％，且他达拉非易与乙酸形成复合物，得到的产品含也是含有杂质残留。中国专利CN101128463A公开了他达拉非粗品的精制方法，该方法将他达拉非粗品溶解或悬浮于C2-C6的脂肪醇和酮，或腈与羟基溶剂混合物中，加热至25℃～140℃后，冷却析晶。但该方法使用的溶剂量大，他达拉非与溶剂的质量/体积的比例为1g：80mL，且加热温度需到125℃，亦使用了毒性较大的二类溶剂乙腈。在他达拉非的精致工艺中，加入酸类物质可以有效的去除他达拉非粗品中残留的有机碱甲胺，但由于他达拉非含有亚胺类结构，呈弱碱性，纯化过程中易与常规使用的乙酸、盐酸等形成他达拉非的溶剂合物。现有去除T1等工艺杂质有柱层析及重结晶等方法，但柱层析生产成本高，或者使用了毒性较大的二类溶剂如乙腈用于重结晶，均不利于工业化生产，因此进一步研究他达拉非的精制工艺，具有较大的实际应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种他达拉非药物的精制方法，来解决现有精制方法中产物纯度不高的技术问题，且更加经济实用。本专利技术他达拉非的精制方法的技术方案如下：将他达拉非粗品溶解或悬浮于溶剂中，加入苹果酸或苯甲酸并升温使其溶清，降温后，加入水使该结晶析出，得他达拉非晶型I的精制品。上述方法中，所述的溶剂为包含水、乙酸乙酯、含有C1-C4的醇的三元混合溶剂；所述的三元混合溶剂中水、乙酸乙酯、含有C1-C4醇的三者的体积比为1：1～2：1～4；前述的含有C1-C4的醇可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。对于他达拉非粗品的用量选择，经过实验得知优选的用量范围是：他达拉非粗品和三元混合溶剂的质量/体积比例为1g：30～70mL，他达拉非粗品与苹果酸或苯甲酸的摩尔比例为1：1～1：2，他达拉非粗品与水的质量/体积比例为1g：10～30mL。进一步地，本专利技术他达拉非的精制方法包括以下步骤特征：(1)将他达拉非粗品溶解或悬浮于水、乙酸乙酯、含有C1-C4的醇的三元混合溶剂中，搅拌；(2)加入的苹果酸或苯甲酸，升温至60℃～80℃下搅拌，溶清；(3)缓慢降温，加入水使结晶析出；(4)过滤、洗涤、分离、干燥，得他达拉非晶型I。上述步骤(2)中升温至60℃～80℃后的搅拌时间优选0.5～1h。本专利技术方法(实施例1)所得的他达拉非晶型I采用Cu-Kα1射线测量并以晶体间距d、布拉格角2θ、强度和相对强度(以相对于最强射线的百分数表达)表达的以下X-射线粉末衍射图，证明使用本专利技术方法得到的他达拉非晶型I具有如下特征。表1、本专利技术制得他达拉非晶型I的X-射线粉末衍射峰相对强度本专利技术进一步考察了使用本专利技术方法(实施例1)所得的他达拉非晶型I的稳定性效果，其试验结果如下：表2、本专利技术制得他达拉非晶型I的稳定性试验结果放置条件外观性状含量(％)有关物质(％)0天白色粉末99.4未检出60℃10天白色粉末99.50.02RH92.5％10天白色粉末99.20.02光照10天白色粉末99.10.02经检测，在光、热、湿留样过程中他达拉非成品的有关物质总杂仅为0.02％，含量>99％，符合各国药典要求，而现有技术使用的乙酸，易与他达拉非形成溶剂合物，无法实现本申请的技术效果。上述结果证明他达拉非晶型I，是一种较均匀粒度分布的良好结晶，性质稳定，不易吸潮，易于保存及制成相应制剂。更加重要地，他达拉非的纯度对最终药品的质量影响十分关键，其对于产品中的有关物质控制非常严格，欧洲药典及美国药典的他达拉非有关物质标准为最大单杂不得过0.1％，总杂不得过0.3％，含量限度为97.5％～102.5％。现有技术中常用乙酸来去除他达拉非粗品中含有的甲胺等毒性较大的有机碱，但因为他达拉非结构中含有亚胺，呈弱碱性，较易与酸类物质形成复合物，因此现有方法使用乙酸导致了所得产品的杂质含量高、收率较低的技术问题出现。本专利技术的方法创造性地改变了上述不足，通过中使用了苹果酸、苯甲酸等有机酸，能有效控制他达拉非中毒性较大的甲胺等有机碱的残留，同时因为苯甲酸、苹果酸不与他达拉非成盐，得到了纯度较高的他达拉非成品。本专利技术通过高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用0.1％三氟乙酸溶液及乙腈为流动相，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为285nm，检测他达拉非的有关物质。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他达拉非的精制方法，其特征在于包括以下步骤：将他达拉非粗品溶解或悬浮于溶剂中，加入苹果酸或苯甲酸并升温使其溶清，降温后，加入水使该结晶析出，得他达拉非晶型I的精制品。/n

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非的精制方法，其特征在于包括以下步骤：将他达拉非粗品溶解或悬浮于溶剂中，加入苹果酸或苯甲酸并升温使其溶清，降温后，加入水使该结晶析出，得他达拉非晶型I的精制品。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为包含水、乙酸乙酯、含有C1-C4的醇的三元混合溶剂。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的三元混合溶剂中水、乙酸乙酯、含有C1-C4醇的三者的体积比为1：1～2：1～4。


4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于他达拉非粗品和三元混合溶剂的质量/体积比例为1g：30～70mL。


5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的含有C1-C4的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄冰娥，叶海鸿，王健松，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，
类型：发明
国别省市：广东;44