有机化合物制造技术

本发明专利技术涉及有机化合物。更具体而言，本发明专利技术涉及如本文所述的游离形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的取代的杂环稠合的γ‑咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5‑HT

【技术实现步骤摘要】
有机化合物本申请是申请日为2015年4月3日、申请号为201580028561.5、专利技术名称为“有机化合物”的申请的分案申请。本国际申请要求了2014年4月4日提交的美国临时申请No.61/975,610的优先权，通过引用将该文献中的内容完整地合并入本文。专利
本专利技术涉及如本文所述的游离形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D1/D2受体信号传导系统的途径，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本专利技术还涉及与其它活性剂的组合。精神病、特别是精神分裂症侵害全世界1.1％的人口。这种疾病包括三个阶段：先兆期、活动期和残留期。先兆期是早期，其中观察到亚临床征兆和症状。这些症状可包括对通常的追求失去兴趣、脱离朋友和家族成员、意识错乱、难以专注、倦怠和冷漠。活动期的特征在于阳性症状加剧，例如妄想、幻觉和多疑。残留期的特征在于阴性症状，例如情感退缩(emotionalwithdrawal)、被动社交退缩和刻板思想(stereotypedthinking)；和一般精神病理学症状，包括主动社交回避、焦虑、紧张和身体关注(somaticconcern)。残留期症状还通常伴有抑郁、认知功能障碍和失眠。共同地，许多目前市售可得到的抗精神病药物无法良好治疗这些残留期症状，因此通常在治疗后活动期症状已经消退之后观察到这些残留期症状。疾病的该期在患者希望恢复至更有效的和令人愉快的生活时存在，但是由于残留阴性症状和认知功能损害没有得到适当治疗，所以它使得恢复至这样的功能失败。对于不仅能治疗精神病、例如精神分裂症的活动期或急性期症状、而且能治疗其残留期症状的抗精神病药存在迫切需求。此外，对于不具有不期望的与组胺H1和毒蕈碱乙酰胆碱受体系统脱靶相互作用导致的副作用的治疗这些症状的药物存在需求。专利技术背景已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(WO2008/112280)和序号为10/786,935的美国申请公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法和这些γ-咔啉类化合物作为血清素激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。WO/2009/145900公开了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合以及具有精神病或帕金森病的患者的睡眠障碍、抑郁性障碍和/或心境障碍的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的障碍外，本专利申请还公开了并且要求保护了这些化合物在低剂量下选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或以最小程度影响多巴胺D2受体的用途，从而可用于治疗睡眠障碍而无多巴胺D2途径的副作用或与常规镇静催眠药(例如苯并二氮杂类)相关的其它途径(例如GABAA受体)的副作用，包括、但不限于发生药物依赖性、肌肉张力过低、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛(epigastricdistress)、腹泻、关节疼痛和胸痛。此外，已经发现，这些取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物不仅可有效地治疗精神病的急性症状，而且可治疗其残留症状。因此，公开了单独使用或作为辅助疗法使用这些取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物治疗精神病、特别是精神分裂症的残留症状的方法。参见，例如申请PCT/US2014/68443。WO2009/114181公开了制备特定的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐结晶的方法，所述特定的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐例如4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔林-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成盐。WO2011/133224公开了用于改进制剂例如延长释放/控制释放制剂的取代的杂环稠合的γ-咔啉的前药/代谢物。该申请公开了被4-氟苯基(4-羟基)丁基N-取代的杂环稠合的γ-咔啉显示出相对于含有4-氟苯基丁酮的杂环稠合的γ-咔啉对血清素转运蛋白(SERT)具有高度选择性。然而，这些化合物上的羟基在血浆和脑内与酮相互转化，从而使得其用作4-氟苯基丁酮药物的贮库。尽管取代的杂环稠合的γ-咔啉类及其用途是已知的，但是我们的专利技术人已经令人惊奇地发现，特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物尽管在体外试验中活性较低，但是在血浆和脑内是在这些活性较低的化合物与具有高度活性的酮药物之间相互转化的。我们的专利技术人还提供了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的前药，其具有改变的药动学特性，例如改变的机制和/或吸收和分布速率，因此可用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用持续时间(例如用于持续释放或控制释放)。WO2013/155505公开了通过在带有羟基的碳上并入烷基取代基而阻断羟基与酮之间的体内相互转化的化合物，从而产生拮抗5-HT2A受体并且还抑制血清素再摄取转运蛋白的化合物。以前公开的化合物的主要代谢途经是CYP3A4催化的N-去甲基化和酮还原酶催化的酮还原。已知细胞色素氧化酶的N-脱烷基化通过氮原子α位上的碳原子的一个或多个的最初氧化进行。催化酮还原的酶家族是庞大的且多变的，该机制尚未得到完全阐明。令人关注地，在机理上，酮还原可以通过酮的烯醇互变异构体或酮基互变异构体来操作。专利技术概述不希望受理论束缚，本专利技术通过在不同位置上并入氘原子提供了部分限制酮和/或N-甲基取代基代谢的化合物。由于与正常氢原子(1H)相比氘(2H)的极为类似的特性，认为其中用氘取代了氢的药物化合物通常与非氘代类似物具有类似的生物学活性。因此，本专利技术提供了含有三氘代N-甲基、与N-甲基相邻的单-或二-氘代亚甲基、或者与酮相邻的单-或二-氘代亚甲基、或这些氘化的任意组合的化合物。这些新化合物以与其天然氢类似物类似的方式拮抗5-HT2A受体、抑制血清素再摄取转运蛋白、调节多巴胺能蛋白磷酸化，但具有改善的代谢特性。我们的专利技术人已经证实，一些代谢不稳定的位置的氘化改善了体外肝微粒体稳定性，而4-氟苯基环的氘化(产生含有2,3,5,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.游离形式或盐形式的式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
20140404 US 61/975,6101.游离形式或盐形式的式I的化合物：



其中：
R1是CH3或CD3；
R2和R3各自独立地是H或D；
R4和R5各自独立地是H或D；
条件是当R1是CH3时，R2、R3、R4和R5不都是H，
且其中D是氘。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CD3。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3是D。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是D。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CD3，且R2和R3均是D。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CD3，且R4和R5均是D。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3和R4和R5均是D。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是CD3，且R2和R3和R4和R5均是D。


9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是盐形式。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述盐选自甲苯磺酸加成盐、富马酸加成盐和磷酸加成盐。


11.药物组合物，其包含权利要求1－10中任意一项所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。


12.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1－10中任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或权利要求11的药物组合物。


13.根据权利要求12所述的方法，其中所述障碍选自肥胖、焦虑、抑郁(例如难治性抑郁和MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、胃肠道病症例如胃肠道动力功能障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、间歇性暴躁障碍。


14.根据权利要求12所述的方法，其中所述障碍是一种或多种与痴呆相关的障碍、例如与轻度认知功能损害和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症。


15.根据权利要求12所述的方法，其中所述障碍是涉及血清素5-HT2A、多巴胺D2和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径之一的障碍。


16.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·梅特斯，李鹏，L·P·文诺格勒，R·戴维斯，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US