度维尼西的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法，其步骤包括：以2‑氯‑6‑甲基‑N‑苯基苯甲酰胺为起始原料，依次经过溴化、取代、氧化、环合、亚胺化和手性催化下的还原等反应生成目标化合物度维尼西。该制备方法原料易得，条件温和，安全环保，为度维尼西的工业化生产提供了一条新的途径。

【技术实现步骤摘要】
度维尼西的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种抗肿瘤药度维尼西的制备方法。
技术介绍
度维尼西(Duvelisib)是由Verastem公司开发上市的一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。该药于2018年9月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成年患者的药品。商品名为Copitra。度维尼西是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶delta/gamma双靶点抑制剂。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“度维尼西”。度维尼西的化学名为：(S)-3-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮。国际专利WO2011008302A1、WO2011146882A1和WO2012097000A1均报道了度维尼西及其类似物的合成方法。目前的合成思路均是根据目标分子的结构组成，首先合成含有手性胺的母核A，再与含有卤素的侧链发生取代反应制得度维尼西。其合成路线为：由此看出，手性胺母核A的制备是整个度维尼西合成过程中的核心步骤。已公开的文献尽管单元反应的顺序和反应条件有所不同，但基本思路都是以2-氯-3-甲基苯甲酸或其酯和S-丙氨酸衍生物为起始原料，经过一系列缩合、环化以及保护和脱保护反应来制得其中间体A。即由手性丙氨酸的手性源，提供了目标产物的手性中心。具体合成路线为：分析上述中间体A的合成方法，较好地解决了手性来源，但仍然存在反应步骤长和反应条件比较苛刻的问题，势必限制了该产品放大生产，也增加了原料及制造成本。实现高转化率和高手性纯度是度维尼西制备过程的重要技术环节。如何将现代合成的最新技术，结合目标产物的立体化学结构特征，寻找新的可替代的手性引入机制，形成一条经济、环保、绿色和可替代的工艺路线，对于丰富度维尼西的制备技术和该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于采用手性合成技术的发展成果，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的度维尼西(Duvelisib,I)的制备方法，可为度维尼西的制备提供一条新的合成途径。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种度维尼西(I)的制备方法，该方法包括如下步骤：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(II)与溴化钾在过硫酸氢钾作用下发生溴化反应生成2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺(III)，2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺(III)与2,4-戊二酮在碳酸钾作用下发生取代反应生成2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺(IV)，2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺(IV)在三氟过氧乙酸和五氧化二钒作用下发生氧化反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)，2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)，3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)与6-氨基-9H-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VII)，3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VII)与三甲基氢硅烷在手性催化剂作用下发生还原反应生成度维尼西(I)。反应路线示意如下：此外，本专利技术还提供如下附属技术方案：所述溴化反应的投料比为2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(II)(1当量)、溴化钾(1～2当量)和过硫酸氢钾(1～2当量)，优选2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(II)(1当量)、溴化钾(1.2当量)和过硫酸氢钾(1.2当量)。所述溴化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。所述溴化反应的温度为0～100℃，优选25～35℃。所述取代反应的投料比为2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺(III)(1当量)、2,4-戊二酮(1～2当量)和碳酸钾(2～3当量)，优选2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺(III)(1当量)、2,4-戊二酮(1.5当量)和碳酸钾(2.5当量)。所述取代反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、丙酮或四氢呋喃，优选丙酮。所述取代反应的温度为0～100℃，优选35～45℃。所述氧化反应的投料比为2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺(IV)(1当量)、三氟过氧乙酸(1～2当量)和五氧化二钒(0.05～0.15当量)，优选2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺(IV)(1当量)、三氟过氧乙酸(1.5当量)和五氧化二钒(0.10当量)。所述氧化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选甲苯。所述氧化反应的温度为0～60℃，优选25～35℃。所述环合反应的投料比为2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)(1当量)和氯化氢(2～4当量)，优选2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(V)(1当量)和氯化氢(3当量)。所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲苯。所述环合反应的温度为50～150℃，优选95～105℃。所述亚胺化反应的投料比为3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)(1当量)、6-氨基-9H-嘌呤(1～2当量)和对甲苯磺酸(1-3当量)，优选3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VI)(1当量)、6-氨基-9H-嘌呤(1.2当量)和对甲苯磺酸(2当量)。所述亚胺化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选甲苯。所述亚胺化反应的温度为50～150℃，优选105～115℃。所述还原反应的投料比为3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VII)(1当量)、三氯氢硅烷(2～4当量)和手性催化剂(0.05～0.15当量)，优选3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(VII)(1当量)、三氯氢硅烷(3当量)和手性催化剂(0.10当量)。所述还原反应的手性催化剂为(2S)-1-叔丁基甲酰基-N-[4-[(1E)-2-苯基偶氮基]苯基]-2-脯氨酸酰胺。所述还原反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，优选二氯甲烷。所述还原反应的温度为-50～0℃，优选-25～-35℃。有益效果本专利技术所涉及的度维尼西的制备方法，通过已知原料，经过常见单元反应和手性催化的还原的方法制备得到目标产物。这种方法的应用，使其制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法，其中度维尼西的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法，其中度维尼西的化学结构式如下：



其特征在于其制备方法包括如下步骤：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺与溴化钾在过硫酸氢钾作用下发生溴化反应生成2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺与2,4-戊二酮在碳酸钾作用下发生取代反应生成2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-N-苯基苯甲酰胺在三氟过氧乙酸和五氧化二钒作用下发生氧化反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮；所述3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮与6-氨基-9H-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮；所述3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮与三甲基氢硅烷在手性催化剂作用下发生还原反应生成度维尼西。


2.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述溴化反应的投料比为2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、溴化钾(1～2当量)和过硫酸氢钾(1～2当量)。


3.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述溴化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述溴化反应的温度为0～100℃。


4.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述取代反应的投料比为2-氯-6-溴代甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、2,4-戊二酮(1～2当量)和碳酸钾(2～3当量)。


5.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法，其特征在于所述取代反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、丙酮或四氢呋喃；所述取代反应的温度为0～100℃。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32