一种泊马度胺中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种泊马度胺中间体的合成方法，具体为泊马度胺关键中间体3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐的合成方法。该方法包括如下步骤：通过原料L‑谷氨酸和氨水反应生成L‑谷氨酸的二铵盐，L‑谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐。反应中未使用有毒、有害物质且单步反应简单易进行。

【技术实现步骤摘要】
一种泊马度胺中间体的合成方法
本专利技术属于化学药物合成
，涉及一种泊马度胺中间体的合成方法，具体涉及一种泊马度胺关键中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成方法。
技术介绍
泊马度胺，化学名称为3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。2013年1月8日美国FDA批准其治疗多发性骨髓瘤的患者。多发性骨髓瘤起源于骨髓中的浆细胞，是一种恶性血液疾病，死亡率极高。临床主要表现为贫血、骨痛、肾损伤、高钙血症等，发病率为十万分之一，多发于50岁以上的老年人。泊马度胺结构与沙利多胺类似，泊马度胺结构式如下：泊马度胺具有抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的增生分裂病诱导细胞凋亡。对治疗多发性骨髓瘤具有较好的疗效，具有广阔的市场。泊马度胺可根据专利CN201410087575中所述的方法制备，以3-硝基邻苯二甲酸酐和本中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐为原料，甲苯为溶剂，三乙胺为缚酸剂，N,N`-羰基二咪唑为缩合剂进行缩合反应，之后使用钯碳进行还原得到产物。现有常用的合成方法主要是以谷氨酰胺为原料发生Boc反应保护氨基，再与缩合剂反应环合，脱去保护基，与HCL成盐得到产物，合成路线如下。该路线不仅步骤长，而且使用到保护剂叔丁氧羰基和脱保护剂三氟乙酸，毒性大，尤其是三氟乙酸对骨的伤害较大。。
技术实现思路
本专利技术提供了泊马度胺关键中间体3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成方法。旨在克服现有技术（以谷氨酰胺为原料发生Boc反应保护氨基，再与缩合剂反应环合，脱去保护基，与HCL成盐得到产物）步骤长、原料毒性大、做出的产品纯度低，杂质多且成本高的缺点。此外，本专利技术方法具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少且成本低廉的特点，是一条对环境友好的合成路线。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种泊马度胺中间体的合成方法，所述泊马度胺中间体为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，结构式为，通过原料L-谷氨酸和氨水反应生成L-谷氨酸的二铵盐，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。本专利技术提供的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的合成路线如下。上述提到的各原料及产物分子式及名称如下：所述的一种泊马度胺中间体的合成方法，包括以下步骤：（1）L-谷氨酸在水中搅拌分散，滴加氨水直至继续搅拌反应0.5h；生成L-谷氨酸的二铵盐；（2）加热，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出；（3）过滤得到固体，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出；（4）过滤，干燥得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，收率可达82%，纯度98.7%。步骤（1）中L-谷氨酸与氨水的摩尔比为2.0-2.5，优选1:2.5，水与L-谷氨酸的质量比为10：1。步骤（1）中反应温度为温度在15-30℃，优选为15℃。步骤（2）中反应温度为60-80℃，反应时间为2h，优选为60℃。步骤（3）中乙醇用量为5-10倍质量的3-氨基哌啶-2,6-二酮，优选为10倍；反应温度小于15℃。步骤（4）中干燥温度为70℃。步骤（4）中干燥时间为3h。本专利技术的有益效果在于：（1）本专利技术方法操作简便、成本低廉，是一条对环境友好的合成路线。具体为其为泊马度胺的一种关键中间体。（2）本专利技术采用原料L-谷氨酸和氨水反应生成L-谷氨酸的二铵盐，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。反应中未使用有毒、有害物质且单步反应简单易进行。不经过保护与脱保护，其原料较谷氨酰胺便宜，即保护环境又节约成本，且易控制。附图说明：图1所示为实施例1产品液相色谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不因此限制本专利技术。本专利技术实施例中3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的液相色谱检测条件为：色谱条件：色谱柱：ODS2（250mm×4.6mm；5μm）；流速：0.8ml/min；检测波长：220nm；柱温：35℃；稀释溶剂：50%乙腈盐溶液。流动相：；0.03MKH2PO4水溶液（磷酸调PH3.2）-乙腈（80：20）.流动相配制：缓冲液500ml0.03mKH2PO4盐水溶液（称取KH2PO42.044g与水500ml混匀）以磷酸调pH3.2（pH=3.22），过滤，超声作为流动相。流动相缓冲液400ml与100ml乙腈混合，即得。稀释溶剂缓冲液100ml与100ml乙腈混合，即得。溶液的制备空白溶液：取稀释溶剂，即得。供试品溶液的制备：取实施例1制得产品约10mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加稀释溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。检测方法：精密量取上述供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，见说明书附图所示。实施例1（1）29.4gL-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加8.75g氨水，控温小于15℃，溶清后继续保温搅拌反应0.5h，生成L-谷氨酸的二铵盐。（2）加热至60℃反应2h，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出。（3）过滤，105摄氏度恒温干燥3h，得3-氨基哌啶-2,6-二酮21.4g，将3-氨基哌啶-2,6-二酮21g溶于210g乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出。（4）过滤，70℃干燥3h得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐27.0g，总收率82.1%，纯度99.76%。（该实施例所得产品用高效液相检测结果见图1）。实施例2（1）29.4gL-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加7g氨水，控温小于15℃，溶清后继续保温搅拌反应0.5h，生成L-谷氨酸的二铵盐。（2）加热至60℃反应2h，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出。（3）过滤，105摄氏度恒温干燥3h，得3-氨基哌啶-2,6-二酮18g，3-氨基哌啶-2,6-二酮18g溶于180g乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出。（4）过滤，70℃干燥3h得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐27.1g，总收率82.3%，纯度99.35%。实施例3（1）29.4gL-谷氨酸在294g水中搅拌分散，缓慢滴加8.75g氨水，控温小于15℃，溶清后继续保温搅拌反应0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泊马度胺中间体的合成方法，所述泊马度胺中间体为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，其特征在于，包括如下步骤：/n通过原料L-谷氨酸和氨水反应生成L-谷氨酸的二铵盐，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种泊马度胺中间体的合成方法，所述泊马度胺中间体为3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，其特征在于，包括如下步骤：
通过原料L-谷氨酸和氨水反应生成L-谷氨酸的二铵盐，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，过滤干燥制得3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。


2.根据权利要求1所述的泊马度胺中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）L-谷氨酸在水中搅拌分散，滴加氨水直至溶液清澈继续搅拌反应0.5h；生成L-谷氨酸的二铵盐；
（2）加热，L-谷氨酸的二铵盐脱去一分子氨气环合生成3-氨基哌啶-2,6-二酮并在水中析出；
（3）过滤得到固体，溶于乙醇中，并向体系内通入盐酸气体，控制温度小于15℃，直至不再有固体析出；
（4）过滤，干燥得到产品3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐。


3.根据权利要求2所述的泊马度胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤（...

【专利技术属性】
技术研发人员：马居良，殷习栋，李志远，
申请(专利权)人：济南久隆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37