作为CDK8/19抑制剂的新型杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及表现出CDK 8/19抑制剂性质的式I所示的新型化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CDK8/19抑制剂的新型杂环化合物
本专利技术涉及新型CDK8/19抑制剂及其制备方法，和含该化合物的药物组合物以及使用该化合物或组合物治疗疾病和病症的方法。
技术介绍
就结构及功能而言，CDK8以及与其密切相关的异构体CDK19为肿瘤转录调节激酶(Xu,W.&Л,J.Y.(2011)DysregulationofCDK8andCyclinСintumorigenesis,J.Genet.Genomics38,439-452；Galbraith,M.D.,etal.(2010)CDK8:apositiveregulatoroftranscription,Transcription.1,4-12；Firestein,R.&Hahn,W.C.(2009)RevvingtheThrottleonanoncogene:CDK8takesthedriverseat,CancerRes69,7899-7901)。与CDK家族其他广为人知的成员(如CDK1、CDK2及CDK4/6)不同，CDK8在细胞循环调节中不起作用，但是由于CDK8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170807 RU 2017128123;20180306 RU 20181081781.一种式I化合物：



或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3、Х4均独立为С(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
m为0、1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：


-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；

均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物为式I.1化合物：



其中：
Х4为C(H)m或N；
m为0或1；
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3均独立为С(H)m、NH、N、CR13或CHR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6b)2-、-O-、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基、С1～С6烷基或NH2；
R2、R4均独立选自：


-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7a-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6、R6а、R6b均独立为H、卤素、羟基、С1～С6烷基或С1～С6烷氧基；
R7、R7a均独立为H或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为：H，未取代或由羟基、С3～С6环烷基、-NR23aR24a取代的С1～С6烷基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基或С3～С6环烷基；
R14独立为卤素、-С(О)NR17R18或С1～С6烷氧基；
R15、R16、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R23a、R24a均独立为H或С1～С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；

均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中的L1、L2均独立为化学键、-С(О)-、-С(О)-О-、-NH-或-C(＝NH)-。


4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中的R5为H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，芳基，所述芳基为未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的苯基，具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基，所述杂环基为未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基；
R15、R16独立为H或С1～С6烷基。


5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中的R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，所述杂环基为未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代的4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基，具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，所述杂芳基为未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代的噻吩基、咪唑基、吡唑基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R23、R24均独立为H或С1～С6烷基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物为式Ia化合物：



或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Х1为N、C或СН；
Х2、Х3、Х4均独立为С(H)m、NH、N或CR13；
L1、L2均独立为化学键、-C(R6)2-、-O-、-С(О)-、-NH-或-C(＝NR19)-；
n、k均独立选自0或1；
m为0、1或2；
R1、R3、R13均独立为H、卤素、氰基或С1～С6烷基；
R2、R4均独立选自：


-NR11R12、未取代或由一个或多个R14取代基取代的С1～С6烷基；
X5、X6、X7均独立为С、CH或N；
L3、L4均独立为化学键、-С(О)-、-О-、-CH2-、-NH-、-С(О)-NR7-或-C(＝NH)-；
p＝0、1、2、3或4；
R5为：H，卤素，氰基，С1～С6烷基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，NR15R16，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1-С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基、NR15R16组成的组中的一个或多个取代基取代且具有选自N和/或O的1～2个杂原子的5～6元杂环基；
R6独立为H、卤素、羟基或С1～С6烷氧基；
R7独立为Н或С1～С6烷基；
R8、R9均独立为：Н，С1～С6烷基，-С(О)-NR21R22，-CN，-C(O)-OR20，或R8和R9与其所连接的碳原子共同形成具有选自氮和/或氧的1～2个杂原子的5～6元杂环，其中：由R8和R9形成的杂环可未取代，或者由选自氧代基团、С1～С6烷基的1个或2个取代基取代；
R10独立选自由H，卤素，С1～С6烷基，羟基，氰基，С1～С6烷氧基，С1～С6烷氧基-С1～С6烷基，-NR23R24，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂环基，未取代或由一个或多个С1～С6烷基取代且具有选自N、О和/或S的1～2个杂原子的5～6元杂芳基，-S(O)2-С1～С6烷基组成的组；
R11、R12均独立为H、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基或С1～С6烷氧基-С1～С6烷基；
R14独立为卤素或-С(О)NR17R18；
R15、R16、R21、R22、R23、R24均独立为H或С1-С6烷基；
R17、R18均独立为：H，С1～С6烷基，未取代或由选自卤素、С1～С6烷基、С1～С6烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代的芳基；
R19、R20均独立为H或С1～С6烷基；

均独立表示单键或双键；
所述卤素为氯、溴、碘或氟。


7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的式Ia化合物为式Ia.1化合物：

其中的：
Х4为C(H)m、NH或N；
m为0或1；
Х1、Х2、Х3、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R13、n、k、具有如权利要求6中所述含义。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中的R3独立为H或卤素。


9.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，所述的化合物是：
1-(1-(4-((甲磺酰基)氨甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-1-1)；
4-(6-氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-1-2)；
(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(BCD-CDK8-1-3)；
(1-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-4)；
(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-1-5)；
4-(6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(BCD-CDK8-1-6E)；
4-(6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-6A)；
1-(1-(4-氨甲酰基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-1-6)；
4-(6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(BCD-CDK8-1-7E)；
4-(-6-(3-(苯基氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-7A)；
1-(1-(4-氨甲酰基苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(BCD-CDK8-1-7)；
(1-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-8)；
(1-(1-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-9)；
(氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮(BCD-CDK8-1-10)；
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮(BCD-CDK8-1-11)；
(1-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-12)；
(1-(1-(4-(二甲氨基)苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-13)；
(1-(1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-14)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(BCD-CDK8-1-15E)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-15A)；
4-(6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-1-15)；
(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(BCD-CDK8-1-16)；
(1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-17)；
(氮杂环丁烷-1-基)(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮(BCD-CDK8-1-18)；
(1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-19)；
(1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(吗啉基)甲酮(BCD-CDK8-1-20)；
4-(6-((2-(氯甲基)-3-氧代-3-(苯氨基)丙基)氨基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸(BCD-CDK8-1-21A)；
4-(6-((2-(氯甲基)-3-氧代-3-(苯氨基)丙基)氨基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-1-21)；
(S)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1,7-萘啶-5-基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(BCD-CDK8-3-1)；
(R)-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-2)；
(R)-(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(BCD-CDK8-3-3)；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-4)；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-吗啉基苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-5)；
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-基)甲酮(BCD-CDK8-3-6)；
(5-(4-(二甲氨基)苯基)-1,7-萘啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿列克谢·列昂尼多维奇·迈迪奇，斯韦特兰娜·列奥尼多夫娜·戈尔布诺娃，亚历山德拉·弗拉基米罗夫娜·波普科娃，阿尔塞姆·叶夫根涅维奇·谢卡武索，安德鲁·伊万诺维奇·阿拉芬诺夫，帕维尔·亚历山德罗维奇·阿历舒宁，安东·亚历山德罗维奇·埃夫多基莫夫，基里尔·瓦迪莫维奇·扎维亚洛夫，玛丽亚·安德列夫娜·卡萨基纳，纳塔利娅·弗拉基米罗夫娜·科哲玛雅基纳，安娜·谢尔盖夫娜·库沙科娃，埃琳娜·亚历山德罗夫娜·马克西门科，玛丽亚·谢尔盖夫娜·米什娜，米哈伊尔·弗拉基米罗维奇·雷哈尔斯基，安娜·朱尔耶夫娜·切斯特诺瓦，帕维，
申请(专利权)人：BIOCAD股份公司，
类型：发明
国别省市：俄罗斯;RU