引起EGFR降解的化合物，用于抗癌制造技术

本发明专利技术提供经由EGFR蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性引起EGFR降解的化合物。本发明专利技术化合物可用于治疗各种癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】引起EGFR降解的化合物，用于抗癌
本专利技术提供经由EGFR蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解而特异性引起EGFR降解的化合物。本专利技术化合物可用于治疗各种癌症。
技术介绍
近年来，对由小分子促进的靶向蛋白质降解的领域进行了深入研究1。蛋白质降解在各种细胞功能中起作用，即调节蛋白的浓度通过降解成小肽来调节，以维持细胞的健康和生产力。Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，该复合物泛素化其他各种蛋白质。Cereblon被称为抗癌药物沙利度胺类似物的主要靶标。Cereblon的较高水平的表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。近年来，一些双功能化合物已被描述为靶向泛素化的有用调节剂，例如，WO20130205572、WO20130635603、WO20131066434、WO20151608455、WO20160119066、WO20161055187、WO20170076128、WO20170243189和WO201711747310。EGFR抑制剂，特别是含有EGFR突变体的T790M的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180205 EP 18155128.41.式I的化合物或其药学上可接受的盐，



其中
L选自下组：
i)-芳基-(CH2)1-2-杂环基-C(＝O)-(CH2)1-10-NH-，特别是
a.-苯基-(CH2)1-2-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)1-10-NH-；
ii)-杂芳基-C(＝O)-NH-杂环基-C(＝O)-(CH2)1-10-NH-，特别是
a.-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-C(＝O)-(CH2)1-10-NH-；
iii)-杂芳基-(CH2)1-2-杂环基-C(＝O)-(CH2)1-10-NH-，特别是
a.-吡啶基-(CH2)1-2-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)1-10-NH-；
iv)-杂芳基-C(＝O)-NH-杂环基-(CH2)1-10-NH-，特别是
a.-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-(CH2)1-10-NH-；
v)-杂芳基-C(＝O)-NH-杂环基-(CH2)1-10-杂环基-，特别是
a.-吡啶基-C(＝O)-NH-吡啶基-(CH2)1-10-哌啶基；和
vi)-杂芳基-(CH2)1-2-杂环基-C(＝O)-(CH2)1-10-杂环基-，特别是
a.-吡啶基-(CH2)1-2-哌啶基-C(＝O)-(CH2)1-10-哌啶基-，或
b.-吡啶基-(CH2)1-2-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)1-10-哌啶基-，
其中每个芳基或杂芳基部分能独立地被以下取代：
a.卤素，特别是F，或
b.C1-6烷基，特别是甲基，
R1是H；
A是杂芳基，特别是
a.噻唑基，或
b.吡啶基；
B是芳基，特别是苯基，其中芳基
a.是未取代的，或
b.被1-2个单独地选自以下的取代基取代：
i.卤素，特别是F，
ii.C1-6烷基，特别是甲基，和
iii.羟基。


2.根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自下组：
i)-5F-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-(CH2)4-NH-，
ii)-苯基-(CH2)1-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)3-NH-，
iii)-苯基-(CH2)1-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)5-NH-，
iv)-吡啶基-(CH2)1-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)1-哌啶基-，
v)-吡啶基-(CH2)1-哌嗪基-C(＝O)-(CH2)3-NH-，
vi)-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-(CH2)1-哌啶基-，
vii)-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-(CH2)4-NH-，
viii)-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-C(＝O)-(CH2)1-NH-，和
ix)-吡啶基-C(＝O)-NH-哌啶基-C(＝O)-(CH2)3-NH-。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中A是噻唑基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中B是苯基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，选自下组：
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[4-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丁酰基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]乙炔基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]-2-苯基-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
(2RS)-2-[6-[2-[4-[[4-[6-[[2-[(3RS)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酰基]哌嗪-1-基]甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·杜普莱西斯，G·耶施克，B·库恩，K·拉扎斯基，梁焱科，Y·A·纳吉尔，A·里奇，D·吕厄，S·斯坦纳，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，C四医药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH