抗-PD1抗体PROLGOLIMAB的水性药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及抗‑PD1抗体PROLGOLIMAB的水性药物组合物及其应用，所述的水性药物组合物含有药学有效量的抗‑PD1抗体Prolgolimab，有效量的海藻糖二水合物，基于乙酸盐或组氨酸的缓冲剂。实验证明，本发明专利技术所述的水性药物组合物具有比基于IgG4同种型人抗体的已知抗‑PD1抗体更高的聚集稳定性和亲和力，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
抗-PD1抗体PROLGOLIMAB的水性药物组合物及其应用
本专利技术涉及抗PD-1抗体的新型水性组合物，尤其涉及抗PD-1抗体Prolgolimab的新型水性组合物，其可用作治疗恶性肿瘤的药物。
技术介绍
程序性死亡1(PD-1)蛋白为CD28受体家族的一种抑制性蛋白，该家族在PD-1之外还包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1由活化的B细胞、T细胞及髓系细胞表达(Agataetal.,supra；Okazakietal.(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82；Bennetetal.(2003)JImmunol170:711-8)。作为所述受体家族的初始成员，CD28和ICOS因其在添加单克隆抗体后促进T细胞增殖的功能作用而被发现(Hutloffetal.(1999)Nature397:263-266；Hansenetal.(1980)Immunogenics10:247-260)。PD-1在凋亡细胞内的差异表达筛选研究中被发现(Ishidaetal.(1992)EMBOJ11:3887-95)。所述受体家族的其他成员——CTLA-4和BTLA分别在细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞内的差异表达筛选研究中被发现。CD28、ICOS和CTLA-4均具有供其进行同型二聚体化的未配对半胱氨酸残基。与此相比，PD-1据认为以单体形式存在，缺乏CD28家族其他成员的未配对半胱氨酸残基特性。PD-1是一种55kDa的I型跨膜蛋白，为Ig基因超家族的一员(Agataetal.(1996)IntImmunol8:765-72)。PD-1含有膜近侧的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远侧的免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)JExpMed181:1953-6；Vivier,EиDaeron,M(1997)ImmunolToday18:286-91)。PD-1虽然在结构上类似于CTLA-4，但缺乏B7-1和B7-2结合所需的MYPPY基序。已发现，PD-1具有两种配体——PD-L1和PD-L2，而且这两种配体已证实在与PD-1结合后对T细胞活化具有负调控作用(Freemanetal.(2000)JExpMed192:1027-34；Latchmanetal.(2001)NatImmunol2:261-8；Carteretal.(2002)EurJImmunol32:634-43)。PD-L1和PD-L2均为B7同源物，能够与PD-1结合，但不与CD28家族的其他成员结合。作为一种PD-1配体，PD-L1大量存在于各种不同类型的人类癌症中(Dongetal.(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1与PD-L1之间的相互作用会减少肿瘤浸润淋巴细胞的数量，降低T细胞受体介导的增殖作用，并使得癌细胞逃脱免疫监视机制(Dongetal.(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blanketal.(2005)CancerImmunol.Immunother.54:307-314；Konishietal.(2004)Clin.CancerRes.10:5094-100)。通过抑制局部的PD-L1/PD-1相互作用，可以逆转免疫抑制机制，而且当阻断PD-L2/PD-1相互作用时，该逆转呈加性作用(Iwaietal.(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA99:12293-7；Brownetal.(2003)J.Immunol.170:1257-66)。PD-1为CD28家族的一种抑制性成员，而且由活化的B细胞、T细胞和髓系细胞表达(Agataetal.,supra；Okazakietal.(2002)CurrOpinImmunol14:391779-82；Bennettetal.(2003)JImmunol170:711-8)。缺乏PD-1的动物容易发展出各种自身免疫性疾病，此类疾病包括自身免疫性心脏病以及含关节炎和肾炎在内的狼疮样综合征(Nishimuraetal.(1999)Immunity11:141-51；Nishimuraetal.(2001)Science291:319-22)。此外，人们已发现PD-1对自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病及类风湿性关节炎也有一定的作用(Salamaetal.(2003)JExpMed198:71-78；ProkuninaandAlarcon-Riquelme(2004)HumMolGenet13:R143；Nielsenetal.(2004)Lupus13:510)。在鼠B细胞肿瘤系中，PD-1的ITSM已证实是阻断BCR介导的下游效应分子Ca2+通道和酪氨酸磷酸化中必不可少之物(Okazakietal.(2001)PNAS98:13866-71)。本领域中存在若干已知的抗PD-1抗体，例如作为人IgG4单克隆抗体的纳武利尤单抗(Nivolumab)(BMS)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)(Merck)。另一种已知抗PD-1抗体为新型抗体Prolgolimab(也称BCD-100)，该抗体为带有非效应子突变L234A、L235A的IgG1同种型单克隆人抗体。已证实，与IgG4抗体相比，Prolgolimab对PD-1具有更高的亲和力，而且具有更高的聚集稳定性。此外，Prolgolimab目前正处于针对包括下列在内的各类型恶性肿瘤的临床试验阶段：黑色素瘤，包括不宜手术黑色素瘤或转移性黑色素瘤、确定性治疗前后的早期黑色素瘤；肺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不宜手术非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。结合上述内容可知，为抗PD-1抗体Prolgolimab创制新的改进型稳定水性药物组合物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术公开抗PD-1抗体Prolgolimab的水性药物组合物，该组合物具有比基于IgG4同种型人抗体的已知抗PD-1抗体更高的聚集稳定性和亲和力。如国际专利申请WO/2018/013017(通过引用并入本文)的公开内容所述，抗PD-1抗体Prolgolimab为带有非效应子突变L234A、L235A的IgG1同种型单克隆人抗体(在本文中称为“本专利技术抗体”)，与纳武利尤单抗等基于IgG4同种型人抗体的已知抗PD-1抗体相比，具有更高的聚集稳定性、更大的亲和力以及更佳的t1/2β(小时)或Cmax(μg/mL)等药代动力学参数。Prolgolimab的重均分子量约为146kDa，而且对人PD-1具有特异性。Prolgolimab具有含459个氨基酸的重链(SEQIDNO：1)和含214个氨基酸的人轻链(SEQIDNO：2)，Prolgolimab的恒定部分(Fc)含L234A、L235A突变。由此可见，向患有恶性肿瘤的患者施用含本专利技术抗体的水性组合物可产生益处。在一个总体方面中，本专利技术为一种适于为了抑制PD-1蛋白活性而施用至对象的水性药物组合物。一种水性药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：/n(a)作为抗体的浓度为15mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；/n(b)浓度为80mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；/n(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及/n(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。/n

【技术特征摘要】
20190822 RU RU20191265111.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为15mg/mL～40mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。


2.根据权利要求1所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为20mg/mL。


3.根据权利要求1至2中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为95mg/mL～105mg/mL。


4.根据权利要求3所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为100mg/mL。


5.根据权利要求4所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.6mg/mL～1.9mg/mL。


6.根据权利要求5所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL。


7.根据权利要求6所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.742mg/mL。


8.根据权利要求1至2中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：乙酸加至pH值为5.0。


9.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为90mg/mL～150mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为50mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2mg/mL～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。


10.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为90mg/mL～110mg/mL。


11.根据权利要求9至10中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为100mg/mL。


12.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为75mg/mL～85mg/mL。


13.根据权利要求12所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为80mg/mL。


14.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.6mg/mL～1.9mg/mL。


15.根据权利要求14所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL。


16.根据权利要求15所述的水性药物组合物，其特征在于：三水合乙酸钠的浓度为1.742mg/mL。


17.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其特征在于：乙酸加至pH值为5.0～5.5。


18.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为5mg/mL～150mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为70mg/mL～110mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐。


19.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为15mg/mL～40mg/mL。


20.根据权利要求19所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为15mg/mL～25mg/mL。


21.根据权利要求20所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为20mg/mL。


22.根据权利要求18至21中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为95mg/mL～105mg/mL。


23.根据权利要求22所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为100mg/mL。


24.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为90mg/mL～110mg/mL。


25.根据权利要求24所述的水性药物组合物，其特征在于：Prolgolimab的浓度为100mg/mL。


26.根据权利要求18、24-25中任一项所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为75mg/mL～85mg/mL。


27.根据权利要求26所述的水性药物组合物，其特征在于：海藻糖二水合物的浓度为80mg/mL。


28.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为0.7mg/mL～1.0mg/mL。


29.根据权利要求28所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为0.92mg/mL。


30.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为2.8mg/mL～3.3mg/mL。


31.根据权利要求30所述的水性药物组合物，其特征在于：L-组氨酸的浓度为2.96mg/mL。


32.根据权利要求18所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。


33.根据权利要求32所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.0。


34.根据权利要求1或18所述的水性药物组合物，其特征在于：所述水性药物组合物进一步包含合适的增溶剂。


35.根据权利要求34所述的水性药物组合物，其特征在于：所述增溶剂为泊洛沙姆188。


36.根据权利要求35所述的水性药物组合物，其特征在于：泊洛沙姆188的含量大于0mg/mL且小于或等于1mg/mL。


37.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。


38.根据权利要求37所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。


39.根据权利要求38所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0的乙酸。


40.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为4.5～5.5的乙酸。


41.根据权利要求40所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.7mg/mL～1.8mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸。


42.根据权利要求41所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为1.742mg/mL的三水合乙酸钠；以及
(d)加至pH值为5.0～5.5的乙酸。


43.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.2～2.5mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为0.2～3.5mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5～6.5。


44.根据权利要求43所述的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为20mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为100mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)浓度为0.92mg/mL的L-组氨酸；以及
(d)浓度为2.96mg/mL的L-组氨酸盐酸盐；
(e)且所述水性药物组合物的pH值为5.5。


45.一种抗PD-1抗体的水性药物组合物，包含：
(a)作为抗体的浓度为100mg/mL的Prolgolimab；
(b)浓度为80mg/mL的海藻糖二水合物；
(c)...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛姆科娃叶卡捷琳娜亚历山德罗芙娜，舒斯托瓦玛丽亚斯坦尼斯拉沃芙娜，突苏库尔艾莉娜亚历山德罗芙娜，伊科夫列夫亚历山大奥列戈维奇，科兹洛娃奥列西娅尼古拉耶芙娜，希蒂科娃维克托里娅奥列戈芙娜，莫罗佐夫德米特里瓦林基诺维奇，
申请(专利权)人：BIOCAD股份公司，
类型：发明
国别省市：俄罗斯;RU