经取代的吡咯并吡啶类化合物作为ATR抑制剂制造技术

本申请包括式(I)的化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的吡咯并吡啶类化合物作为ATR抑制剂相关申请本申请要求2017年9月8日提交的美国临时申请号62/555,645和2018年1月12日提交的美国临时申请号62/616,642的申请日的权益,其每一个的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
ATR(也称为FRAP相关蛋白1；FRP1；MEC1；SCKL；SECKL1)蛋白激酶是PI3-激酶样激酶(PIKK)蛋白家族的成员,ATR参与基因组的修复和维持及其稳定性(综述于CimprichKA和CortezD.2008,NatureRev.Mol.CellBiol.9:616-627)。这些蛋白质协调对DNA损伤,应激和细胞周期扰动的反应。实际上,同属蛋白质家族的两个成员ATM和ATR共享许多下游底物,这些底物本身就是细胞周期和DNA修复机制(例如DNA)的组成部分,比如Chkl,BRCA1,p53(LakinND等,1999,Oncogene；TibbetsRS等,2000,Genes&Dev)。虽然ATM和ATR的底物在一定程度上是共享的,但激活信号级联的触发却没有不相同,ATR主要响应的是复制叉停滞(NybergKA等人,2002,Ann。Rev.Genet。36:617-656；ShechterD.等人,2004,DNARepair3:901-908)和块状的DNA损伤灶,例如由紫外线(UV)辐射形成的DNA损伤(WrightJA等人,1998,美国国家科学院学报,23；7445-7450)或UV模拟剂4-硝基喹啉-1-氧化物4NQO(IkenagaM.etal。1975,BasicLifeSci,5b,763-771)。但是,ATM可以将检测到的双链断裂(DSB)处理后生成能激活ATR的单链断裂(SSB)；类似地,ATR可以将检测到的SSB生成DSB,从而激活ATM。因此,ATM和ATR之间存在很大的相互作用。能导致ATR蛋白表达完全丧失的ATR基因突变很少见,存活只能在杂合或亚型条件下产生。ATR基因突变与疾病之间的唯一明确联系存在于少数以生长迟缓和小头畸形为特征的Seckel综合征患者中(O'DriscollM等,2003NatureGenet。Vol3,497-501)。与野生型细胞相比,在存在复制应激的情况下,患有ATR亚型生殖系突变(seckel综合征)的患者的细胞对脆弱部位的染色体断裂表现出更高的敏感性(Casper2004)。ATR途径的破坏会导致基因组不稳定。Seckel综合征患者的癌症发生率也增加,这提示ATR在该疾病中维持基因组稳定性的作用。此外,ATR基因的重复已被描述为横纹肌肉瘤的危险因素(SmithL等,1998,NatureGenetics19,39-46)。癌基因驱动的肿瘤发生可能与ATM功能丧失有关,因此对ATR信号的依赖性增加(Gilad2010)。也已经报道了在几种肿瘤类型中复制应激的证据,例如结肠癌和卵巢癌,并且最近在胶质母细胞瘤,膀胱癌,前列腺癌和乳腺癌中也有报道(Gorgoulis等,2005；Bartkova等,2005a；Fan等,2006；Norman等,2006)。Tort等,2006；Nuciforo等,2007；Bartkova等,2007a)。在肿瘤发生期间也经常观察到G1检查点的丢失。在G1检查点对照中缺乏的肿瘤细胞,特别是在p53缺乏中,易受ATR活性的抑制,并表现出过早的染色质凝聚(PCC)和细胞死亡(Ngheim等,PNAS,98,9092-9097)。ATR对复制细胞的生存能力至关重要,并在S期被激活以调节复制起点的发射并修复受损的复制叉(ShechterD等人,2004,NaturecellBiologyVol6(7)648-655)。复制叉的损坏可能是由于细胞暴露于临床相关的细胞毒性剂(例如羟基脲(HU)和铂)引起的(O'ConnellandCimprich2005；118,1-6)。ATR被大多数癌症化学疗法激活(WilskerD等人,2007,Mol。CancerTher。6(4)1406-1413)。已经评估了ATR抑制剂对多种化学疗法致敏能力的生物学评估。已经注意到在细胞生长测定法中肿瘤细胞对化学治疗剂的敏感性,并用于评估弱ATR抑制剂(例如咖啡因)对肿瘤细胞系对细胞毒性剂的敏感性(WilskerD等人,2007,MolCancerTher。6)。(4)1406-1413；SarkariaJN等人,1999,CancerRes.59,4375-4382)。此外,在癌细胞中使用显性负性ATR负型形式的siRNA或ATR敲入降低ATR活性已导致肿瘤细胞对多种治疗或实验药物如抗代谢物(5-FU,吉西他滨,羟基脲,甲氨蝶呤,Tomudex),烷基化剂(顺铂,丝裂霉素C,环磷酰胺,MMS)或双链断裂诱导剂(阿霉素,电离辐射)(CortezD.等人,2001,Science,294:1713-1716)；CollisSJ等人,2003,CancerRes.63:1550-1554；ClibyWA等人,1998,EMBOJ.2:19-169)提示ATR抑制剂与某些细胞毒性剂的组合可能在治疗上是有益的。已经描述了定义特定的ATR抑制化合物的活性的另外的表型测定法是细胞周期图谱(PJHurley,DWilsker和FBunz,Oncogene,2007,26,2535-2542)。缺乏ATR的细胞已显示出有缺陷的细胞周期调控和独特的特征谱,特别是在细胞毒性细胞损伤后。此外,有人提出,在肿瘤和正常组织之间,由于对ATR的调控,存在不同的反应,这为ATR抑制剂分子的治疗干预提供了进一步的潜力(Rodnguez-BravoV等人,CancerRes。,2007,67,11648-11656)。ATR特异性表型的另一个引人注目的用途与合成致死的概念以及以下事实:观察到在Gl检查点对照中缺乏的肿瘤细胞,特别是p53缺乏,很容易抑制ATR活性,导致过早的染色质凝聚(PCC)细胞死亡和细胞死亡(Ngheim等,PNAS,98,9092-9097)。在这种情况下,会发生DNA的S期复制,但由于中间检查点的故障而导致M期启动之前未完成DNA复制,这是由于缺少ATR信号导致细胞死亡。G2/M检查站是涉及ATR的关键监管控制措施(BrownEJ和BaltimoreD.,2003年,GenesDev。17,615-628),这是该检查的折衷方案,也是防止ATR向下游合作伙伴发出信号的手段,导致PCC。由此,子代细胞的基因组受到损害并且细胞的活力丧失(Ngheim等,PNAS,98,9092-9097)。因此已经提出在ATM或其他S期检查点功能有缺陷的肿瘤中抑制ATR可能被证明是未来癌症治疗的有效方法(CollinsI.和GarretMD,2005,Curr.Opin.Pharmacol。,5:366-373；KaelinWG2005,NatureRev.癌症(5:689-698),总之,ATR抑制剂具有敏化肿瘤细胞对电离辐射或诱导DNA损伤的化学治疗剂的潜力,具有诱导选择性杀伤肿瘤细胞以及在具有DNA损伤反应缺陷的肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其N-氧化物,或所述式(I)化合物或其N-氧化物的药学上可接受的盐,溶剂化物,多晶型物,互变异构体,立体异构体,同位素形式或前药:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170908 US 62/555,645;20180112 US 62/616,6421.一种式(I)的化合物或其N-氧化物,或所述式(I)化合物或其N-氧化物的药学上可接受的盐,溶剂化物,多晶型物,互变异构体,立体异构体,同位素形式或前药:



其中
A为
R3和R4各自独立地为H,D,卤素,烷基或卤代烷基；R3和R4与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烯基；
Z为H,D,OH,卤素,胺,氰基,C(O)OH,C(O)NH2,烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基或杂芳基,其中所述Z的烷基,环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基,杂芳基任选地被一个或多个Rd取代；
W为N或C(Ra)；
R5,R6,R7,和R8各自独立地为H,D,烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基,杂芳基,卤素,硝基,氧代,氰基,ORa,SRa,烷基-Ra,NH(CH2)pRa,C(O)Ra,S(O)Ra,SO2Ra,C(O)ORa,OC(O)Ra,NRbRc,P(O)RbRc,烷基-P(O)RbRc,C(O)N(Rb)Rc,N(Rb)C(O)Rc,S(O)(＝N(Rb))Rc,-N＝S(O)RbRc,SO2N(Rb)Rc,或N(Rb)SO2Rc,其中所述环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基,杂芳基任选地被一个或多个Rd取代；
Ra,Rb,Rc和Rd独立地为H,D,烷基,烯基,炔基,卤素,氰基,胺,硝基,羟基,＝O,C(O)NHOH,C(O)OH,C(O)NH2,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷基,羟烷基,氨基烷基,烷基羰基,烷氧基羰基,烷基羰基氨基,烷基氨基,氧代,卤代烷基氨基,环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基或杂芳基,其中所述烷基,环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基,杂芳基任选地被一个或多个Re取代；
Re是H,D,烷基,烯基,炔基,卤素,氰基,胺,硝基,羟基,＝O,C(O)NHOH,烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷基,羟烷基,氨基烷基,烷基羰基,烷氧基羰基,烷基羰基氨基,烷基氨基,氧代,卤代烷基氨基,环烷基,环烯基,杂环烷基,杂环烯基,芳基或杂芳基；
m和n分别为0、1、2或3。


2.根据权利要求1所述的化合物或其N-氧化物,或其药学上可接受的盐,溶剂化物,多晶型物,互变异构体,立体异构体,同位素形式或前药,其中所述化合物由式(II)表示





3.根据权利要求1所述的化合物或其N-氧化物,或其药学上可接受的盐,溶剂化物,多晶型物,互变异构体,立体异构体,同位素形式或前药,其中所述化合物为
(R)-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·李，
申请(专利权)人：蓝谷制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US