作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物制造技术

提供了一类KRAS G12C突变蛋白抑制剂，具体涉及式(I)所示化合物及其异构体、药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KRASG12C突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物本申请主张如下优先权：CN201810055396.8，申请日2018年01月19日；CN201810712103.9，申请日2018年06月29日。
本专利技术涉及新的取代吡啶酮并嘧啶类衍生物，具体涉及式(I)所示化合物或其异构体、药学上可接受的盐，以及式(I)所示合物或其异构体、药学上可接受的盐和药用组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
技术介绍
第一个RAS癌基因发现自大鼠肉瘤(rat sarcoma)，因此得名。RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21KDa。RAS蛋白可以与鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合，RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性是通过与GTP或GDP的结合进行调节：当RAS蛋白与GDP结合时，它处于休眠状态，也就是“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，RAS蛋白被诱导交换GDP，与GTP结合，此时称为“本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180119 CN 2018100553968;20180629 CN 201810712103式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，



其中，
环A选自3～8元杂环烷基，所述3～8元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R
1、R
2、R
3、R
4和R
5分别独立地选自H、卤素、OH、NH
2、CN、C
1-6烷基和C
1-6杂烷基，所述C
1-6烷基和C
1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；

或者，R
1和R
2连接在一起形成环B；

或者，R
2和R
3连接在一起形成环B；

或者，R
3和R
4连接在一起形成环B；

或者，R
4和R
5连接在一起形成环B；

环B选自苯基、C
5～6环烯基、5～6元杂环烯基和5～6元杂芳基，所述苯基、C
5～6环烯基和5～6元杂环烯基、5～6元杂芳基任选被1、2或3个R
a取代；

R
a选自卤素、OH、NH
2、CN、C
1-6烷基和C
1-6杂烷基，所述C
1-6烷基和C
1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；

R
6选自H、卤素和C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被1、2或3个R取代；

R
7选自H、CN、NH
2、C
1-8烷基、C
1-8杂烷基、4～6元杂环烷基、5～6元杂芳基和C
5-6环烷基，所述C
1-8烷基、C
1-8杂烷基、4～6元杂环烷基、5～6元杂芳基和C
5-6环烷基选自任选被1、2或3个R取代；

L选自单键、-NH-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CH
2-、-CH(R
b)-和-C(R
b)
2-；

L’选自单键和-NH-；
R
b选自C
1-3烷基和C
1-3杂烷基，所述C
1-3烷基和C
1-3杂烷基任选被1、2或3个R取代；

R
8选自H、C
1-6烷基和C
1-6杂烷基，所述C
1-6烷基和C
1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；

R选自卤素、OH、NH
2、CN、C
1-6烷基、C
1-6杂烷基和C
3-6元环烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6杂烷基和C
3-6元环烷基任选被1、2或3个R’取代；

R’选自：F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
3CH
2、CH
3O、CF
3、CHF
2、CH
2F、环丙基、丙基、异丙基、N(CH
3)
2、NH(CH
3)；

“杂”表示杂原子或杂原子团，所述3～8元杂环烷基、C
1-6杂烷基、5～6元杂环烯基、5～6元杂芳基、C
1-8杂烷基、4～6元杂环烷基、C
1-3杂烷基之“杂”分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-NH-、N、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；

以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2和3。


根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
3CH
2、CH
3O、CF
3、CHF
2、CH
2F、环丙基、丙基、异丙基、N(CH
3)
2、NH(CH
3)和N(CH
2CH
3)
2。



根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环A选自氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮环庚烷基和3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷，所述氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮环庚烷基和3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷任选被1、2或3个R取代。


根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R
1、R
2、R
3、R
4和R
5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
3CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、CH
3NH和CH
3NH(C＝O)O，所述CH
3、CH
3CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、CH
3NH和CH
3NH(C＝O)O任选被1、2或3个R取代。



根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R
1、R
2、R
3、R
4和R
5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、CH
3、CH
3CH
2、(CH
3)
2CH、CH
3O、CH
3NH、(CH
3)
2N、(CH
3)
2N(C＝O)O和CH
3NH(C＝O)O。



根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环B选自吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、嘧...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡亚仙，徐招兵，杨海龙，韩世启，胡国平，胡利红，丁照中，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：南京明德新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32