注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用。本发明专利技术注射用交联透明质酸凝胶的制备方法包括下述步骤：将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶，采用微波交联替代传统反应条件，加快交联反应速度，缩短生产周期，并且所制备的注射用交联透明质酸凝胶产品具有更高的交联效率及交联均匀性，明显延长凝胶体内的维持时间。

【技术实现步骤摘要】
注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用
本专利技术涉及医学美容和生物医疗
，尤其涉及一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用。
技术介绍
透明质酸(Hyaluronicacid，HA)又名玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖交替排列构成的长链高分子黏多糖，广泛分布于人体各部位，具有良好的亲水性、黏弹性、润滑性和生物相容性，并且已经在医学领域得到广泛的应用。人体皮肤中含有大量的HA，但随着年龄的增长，皮肤中的HA含量会逐渐降低，导致皮肤褶皱、萎缩，注射HA可以起到美容填充的作用。天然HA存在稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、体内保留时间短、在水体系中缺乏力学强度等缺点，限制了其在生物医学领域中的发展应用。对HA结构进行化学修饰，可以提高其力学强度和抗酶解性能、获得新的生物活性和功能性的HA交联衍生物，进一步开发新型医用生物材料，如新型软组织填充材料、关节腔注射液、组织工程支架材料及新型药物靶向材料。常用的交联方法是将透明质酸钠和交联剂，如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2,7,8-二环氧辛烷(DEO)和二乙烯基砜(DVS)等，在碱性条件下交联，区别主要在于HA与交联剂的比例及交联反应条件，通过这些条件一定程度上控制交联度。目前，见诸报道的文献中，交联过程均采用传统保温方式，通过热传递的方式使得反应体系达到目标温度。此方法无法精准控制反应体系的热分布，必然无法保证交联均匀性。目前还没有使用微波反应实现HA与交联剂发生交联的报道。
技术实现思路
<br>为了解决上述问题，本专利技术提供了一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法及应用。本专利技术基于以下构思：目前行业内制备交联透明质酸凝胶均采用传统保温方式，即通过热传递的方式使得反应体系达到目标温度。本专利技术利用微波的致热与非致热两重效应来克服传统加热方式升温慢、热分布不均匀、交联反应效率低下、交联均匀性差等一系列缺点，所得产品交联效率高，均匀性好，体内维持时间长。微波具有非常好的穿透性，微波透入介质时，由于微波能与介质发生一定的相互作用，使得介质的分子每秒产生数以亿计次的震动，介质的分子间互相产生摩擦，引起的介质温度的升高，使介质材料内部、外部几乎同时加热升温，形成体热源状态，大大缩短了常规加热中的热传导时间，且物料内外加热均匀一致。同时分子本身的热运动和相邻分子之间的相互作用，使分子随电场变化而摆动的规则受到了阻碍，因此分子间产生摩擦作用，一部分能量转化为分子热能，造成分子运动的加剧，分子的高速旋转和振动使分子处于亚稳态，这有利于分子进一步电离或处于反应的准备状态。微波对介质材料是瞬时加热升温，升温速度快。另一方面，微波的输出功率随时可调，介质温升可无惰性的随之改变，不存在“余热”现象，极有利于自动控制和连续化生产的需要。本专利技术具体技术方案如下：1.一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法，其包括下述步骤：将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶。2.根据项1所述的制备方法，其中，当为碱性溶液时，所述第一溶液的pH值为9-13，优选为11-13。3.根据项1所述的制备方法，其中，当为酸性溶液时，所述第一溶液的pH值为2-5，优选为2-4。4.根据项1-3任一项所述的制备方法，其中，所述交联剂选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种或两种以上。5.根据项1-4任一项所述的制备方法，其中，所述透明质酸的分子量为500k-3000kDa，优选为500k-2500kDa，进一步优选为800k-2000kDa。6.根据项1-5任一项所述的制备方法，其中，所述交联剂与所述透明质酸或其盐的质量比为0.2-2:100，优选为0.2-1:100，进一步优选为0.5-1:100。7.根据项1-6任一项所述的制备方法，其中，微波反应的反应温度为20-60℃，优选为25-60℃，进一步优选为25-40℃；优选的，微波反应的反应时间为0.5-24h，优选为6-24h，进一步优选为6-10h。8.一种注射用交联透明质酸凝胶，其通过项1-7任一项所述的制备方法制备得到。9.一种注射用交联透明质酸凝胶，其中，所述注射用交联透明质酸凝胶通过包括下述步骤的方法制备得到：将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶。10.根据项9所述的注射用交联透明质酸凝胶，其中，当为碱性溶液时，所述第一溶液的pH值为9-13，优选为11-13。11.根据项9所述的注射用交联透明质酸凝胶，其中，当为酸性溶液时，所述第一溶液的pH值为2-5，优选为2-4。12.根据项9-11任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶，其中，所述交联剂选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种或两种以上。13.根据项9-12任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶，其中，所述透明质酸的分子量为500k-3000kDa，优选为500k-2500kDa，进一步优选为800k-2000kDa。14.根据项9-13任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶，其中，所述交联剂与所述透明质酸或其盐的质量比为0.2-2:100，优选为0.2-1:100，进一步优选为0.5-1:100。15.根据项9-14任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶，其中，微波反应的反应温度为20-60℃，优选为25-60℃，进一步优选为25-40℃；优选的，微波反应的时间为0.5-24h，优选为6-24h，进一步优选为6-10h。16.一种组织填充剂，其包括项1-7任一项所述的制备方法制备得到的注射用交联透明质酸凝胶或者项8-15任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶。17.一种关节腔注射液，其包括项1-7任一项所述的制备方法制备得到的注射用交联透明质酸凝胶或者项8-15任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶。18.项1-7任一项所述的制备方法制备得到的注射用交联透明质酸凝胶或者项8-15任一项所述的注射用交联透明质酸凝胶在生物医学领域中的应用，优选在生物医用材料中的应用，进一步优选在组织填充剂或者关节腔注射液中的应用。专利技术的效果本专利技术采用微波交联替代传统反应条件，可以降低交联剂用量，加快交联反应速度，缩短生产周期，与传统制备方法相比，所制备的注射用交联透明质酸凝胶产品具有更高的交联效率及交联均匀性，明显延长凝胶体内的维持时间。附图说明图1是实验例1中测试所得到的样品在不同位置的修饰度示意图。具体实施方式下面结合附图所描述的实施方式对本专利技术做以详细说明，其中所有附图中相同的数字表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法，其包括下述步骤：/n将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；/n将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；/n将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用交联透明质酸凝胶的制备方法，其包括下述步骤：
将透明质酸或其盐加入碱性或者酸性溶液中，得到第一溶液；
将第一溶液与交联剂混合，得到第二溶液；
将第二溶液置于微波反应器中进行交联反应，得到注射用交联透明质酸凝胶。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，当为碱性溶液时，所述第一溶液的pH值为9-13，优选为11-13。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，当为酸性溶液时，所述第一溶液的pH值为2-5，优选为2-4。


4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中，所述交联剂选自二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种或两种以上。


5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中，所述透明质酸的分子量为500k-3000kDa，优选为500k-2500kDa，进一步优选为800k-2000kDa。


6.根据权利要求1-5任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴万福，苏江伟，潘存才，张燕，刘建建，郭学平，
申请(专利权)人：华熙生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37