JZY-13以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途制造技术

本发明专利技术涉及JZY‑13以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途，将JZY‑13与化合物联用可以协同的抑制角质形成细胞的增殖，具有较好的效果，通过小鼠模型也证明了药物的组合具有治疗银屑病的作用，具有较好的市场前景。

【技术实现步骤摘要】
JZY-13以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途
本专利技术涉及药物领域，具体的涉及JZY-13以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途。
技术介绍
银屑病，俗称牛皮癣，其组织病理学表现主要为表皮基底层角质形成细胞角化过度伴角化不全，真皮层毛细血管增生、扩张，炎性细胞浸润，最常见的临床表现为红色或粉色的斑块、鳞屑等。银屑病约累及全世界人口的3％。欧洲银屑病患病率较高，为0.75％～2.9％，平均2％左右，美国超过2％，亚洲大多国家＜1％，中国除1984年全国范围的调查结果为0.123％，张建中等于(2007～2008)年调查了大陆六个城市居民银屑病患病率，结果为0.47％。中国大陆及中国台湾的患病率均有随时间增高的趋势，应引起重视。关于银屑病的发病机制目前尚无定论，细胞免疫系统异常与角质形成细胞异常是银屑病皮损组织的两大特征性表现，也是银屑病发病机制研究的主要切入点。其中，辅助性T细胞(helperTcell，Th)17淋巴细胞及其细胞因子、角质形成细胞的信号转导通路与角质形成细胞中微RNAs(microRNAs，miRNAs)表达水平等是近年来的研究热点。此外，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)也在银屑病发病过程中起重要作用。以相关细胞因子、miRNAs为治疗靶点，对免疫系统和角质形成细胞内的基因表达进行调控是银屑病治疗的重要策略。角质形成细胞中的细胞因子可通过多种信号转导通路进行细胞内信号转导，包括Ca2+依赖的蛋白激酶C途径、促分裂原活化的蛋白激酶途径等，其中Janus激酶-信号转导及转录激活因子(Januskinasesignaltransductionandactivatoroftranscription，JAKSTAT)信号转导途径是目前银屑病的研究热点。在体外试验中，银屑病患者的角质形成细胞在TRPC6活化剂的催化下部分完善了细胞的分化及增殖缺陷，而角质形成细胞外髓鞘的TRPV1促使部分细胞因子表达增加，说明TRP通道与炎症反应之间存在双向干扰。在银屑病患者皮肤组织活检中，角质形成细胞中TRPC通道的信使RNA及相关蛋白表达减少，分化标志物水平降低，提示分化机制受损，此类缺陷在银屑病患者的皮损组织及非皮损组织中均存在。此外，TRP通道(TRPC5、TRPC5、TRPM4、TRPM7通道)通过调节T细胞释放的细胞因子，参与相关炎症反应的发生。研究发现，黄芩素通过激活TRPV4受体诱导钙离子，促进角蛋白1、角蛋白10表达，表明黄芩素具有促进角质细胞分化、抑制增殖的作用。目前，TRP通道作为一种调节组织内钙离子水平的重要途径，有望成为一个缓解银屑病症状、治疗银屑病的新靶点。现有技术中也有多种治疗银屑病的方法，比如郝阳阳利用喜树碱对HaCaT细胞、人原代角质形成细胞(KCs)自噬和凋亡的影响，来探讨喜树碱治疗银屑病的机制。发现了喜树碱作用原代角质形成细胞24h具有一定的增殖抑制率，有望用于银屑病的治疗。但是目前研究角质形成细胞还不多，提供治疗银屑病的方法还不充分，有继续改进和研究的空间。
技术实现思路
专利技术人在研究皮肤病相关化合物时，意外的发现一个现有技术中的三萜化合物(参见CN200680020518.5)除了具有抗氧化作用、抗炎作用和黑色素产生抑制作用之外，还具有抑制角质形成细胞的增殖作用，因此预期可以用于银屑病的治疗。本专利技术提供一种三萜化合物，具体的结构如(式I)所示。式I化合物通常以包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物的形式使用。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂；用于涂抹或者涂覆或者其他方式给药。通常将主要的活性成分混合在药用载体例如常规压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙，或树胶、分散剂、悬浮剂或表面活性剂例如去水山梨糖醇单油酸酯和聚乙二醇，和其它的药用稀释剂例如水中，以形成均匀的含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分均等分散在整个组合物中，以便该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。此外，本专利技术专利技术人通过多肽文库筛选，获得了特异性结合并且抑制角质形成细胞的增殖的多组多肽。一方面，本专利技术提供了一种特异性结合并且抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-13，其序列如SEQIDNO：1所示。初步分析，本专利技术通过模型实验初步预期本专利技术的多肽可能治疗银屑病。在进一步的方面，本专利技术提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体、式I化合物以及抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-13。优选地，该药物组合物为适合表皮给药的单位剂型，例如药膏或者喷雾。进一步的，还提供了式I化合物以及抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-13在制备用于抑制角质形成细胞增殖的组合物中的用途。进一步的，还提供了式I化合物以及抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-13在制备用于治疗银屑病的组合物中的用途。有益效果本专利技术通过研究发现三萜化合物出了除了具有抗氧化作用、抗炎作用和黑色素产生抑制作用之外，还具有抑制角质形成细胞的增殖作用；另外，通过多肽库筛选获得了能够结合并且抑制角质形成细胞的增殖的多肽，将该多肽与化合物联用可以协同的抑制角质形成细胞的增殖，具有较好的效果，通过小鼠模型也证明了药物的组合具有治疗银屑病的作用，具有较好的市场前景。附图说明图1角质形成细胞与多肽结合活性ELISA结果图图2caspase-3蛋白表达效果图具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
技术实现思路
对本专利技术做出一些非本质的改进和调整。实施例1角质形成细胞的分离与培养取男性包皮环切术后的包皮组织，术后立即放入加有庆大霉素、两性霉素的PBS中，PBS清洗组织3次后，去除血污。提前配置好加入HKGS,庆大霉素/两性霉素(500X)的角质形成细胞培养液，将组织放入该培养液中，去除皮下组织，将皮肤组织剪成小块，约5mmX5mm，加dispaseII酶(1.2U/ml)4℃避光过夜；分离表皮和真皮，用0.5％的胰酶37℃消化表皮，时间约5-lOmin，用含10％血清的DMEM培养基终止消化，在200目滤网上研磨、过滤，离心，PBS洗两遍，用加入抗生素的表皮细胞培养基重悬细胞、铺皿；3-4天细胞可贴壁，成纤维细胞在表皮培养基中不生长，待表皮细胞成簇生长，细胞融合度达到80％左右，用TrypLETMExpress酶消化细胞，进行传代，抗生素的使用逐渐减少直至停用，细胞中的杂质在细胞传代至第二代，经过换液后基本去除。显微镜下可观察到细胞呈椭圆形或多角形、铺路石样，细胞形态一致，细胞核较大，细胞轮廓清晰，边缘透亮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的载体在制备用于抑制角质形成细胞增殖的药剂中的用途；/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的载体在制备用于抑制角质形成细胞增殖的药剂中的用途；





2.式I化合物或其药学上可接受的载体在制备用于治疗或预防银屑病相关疾病的药剂中的用途；





3.SEQIDNO：1的多肽JZY-13在制备用于抑制角质形成细胞增殖的药剂中的用途。


4.SEQIDNO：1的多肽JZY-13在在制备用于治疗或预防银屑病相关疾病的药剂中的用途。


5.SEQIDNO：1的多肽JZY-13...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海涛，王青，
申请(专利权)人：北京欣颂生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11