卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途制造技术

本发明专利技术涉及卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途。本公开涉及(a)卡比多巴前药，(b)包含卡比多巴前药和/或左旋多巴前药的药物组合产品和组合物，和(c)治疗帕金森病和相关病症的方法，所述方法包括给予患有帕金森病的对象卡比多巴前药和左旋多巴前药。

【技术实现步骤摘要】
卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途本申请是申请日为2015年10月21日、申请号为201580069519.8、专利技术名称为“卡比多巴和左旋多巴前药及它们治疗帕金森病的用途”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本公开涉及(a)卡比多巴前药，(b)左旋多巴前药，(c)包含卡比多巴前药和/或左旋多巴前药的药物组合产品和组合物，和(d)治疗帕金森病和相关病症的方法，所述方法包括给予患有帕金森病的对象卡比多巴前药和左旋多巴前药。专利技术背景帕金森病是以大脑内神经递质多巴胺（即3,4-二羟基苯乙胺）的水平降低为特征的慢性和进行性神经退化病症。左旋多巴（即L-3,4-二羟苯丙氨酸）的给药目前是用于治疗帕金森病患者的最有效疗法。左旋多巴（不像多巴胺，其可穿过血脑屏障）在大脑中酶法转化成多巴胺以使多巴胺水平提高：。芳族L-氨基酸脱羧酶（一种普遍存在的促进左旋多巴的中心以及外周代谢成多巴胺的酶）催化左旋多巴转化成多巴胺。由于左旋多巴的外周代谢，需要相对较大剂量的左旋多巴以实现在大脑中治疗有效的多巴胺水平。这样大的左旋多巴剂量的给药导致升高的外周多巴胺水平，这在一些患者中会造成恶心。为克服这些问题，左旋多巴通常与外周芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂，如卡比多巴（即(2S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸）联合给药。卡比多巴与左旋多巴的联合给药抑制左旋多巴外周代谢成多巴胺，这显著降低治疗有效响应所需的左旋多巴剂量和减少相关副作用。但是，由于左旋多巴在血浆中的相对较短半衰期，即使在左旋多巴和卡比多巴联合给药时，也难以始终如一地保持大脑内的所需多巴胺水平。此外，随疾病进展，许多患者对大脑内多巴胺水平变异性的耐受性降低。已有效降低多巴胺水平变异性的一种方法是持续肠内递送可调节剂量的以其商品名DuoDopa®（在欧洲）和Duopa®（在美国）为人所知的左旋多巴/卡比多巴凝胶。DuoDopa®/Duopa®是左旋多巴/卡比多巴一水合物（4:1比率的左旋多巴:卡比多巴一水合物）在水性凝胶（羧甲基纤维素钠）中的悬浮液，其具有允许微粉化物质粒子均匀分布的粘度。通过经由经皮内镜胃造口插入的空肠管将该凝胶递送至近端小肠。DuoDopa®/Duopa®包装在药盒储器（medicationcassettereservoirs）中并通过软件控制的门诊输液泵持续给药。尽管左旋多巴和卡比多巴几十年来已联合给药以治疗帕金森病，但不需要肠道插入的药代动力学一致的给药系统在商业上不可得。开发侵入性较低或以其它方式改进的左旋多巴和卡比多巴给药模式的主要挑战是这些化合物的可溶性。它们各自在输注所需的pH范围下具有低水溶性。稳定、更高浓缩和/或较低粘的包含左旋多巴和/或卡比多巴（或能够体内生物转化成左旋多巴和/或卡比多巴的化合物）的制剂是合意的。这样的制剂可提供优于现有肠内输注疗法的优点，包括：(a)降低要向患者递送的制剂的体积和改进其可泵送性，这也能够降低给药装置的尺寸和重量；(b)通过降低该制剂的降解和改进稳定性而延长该制剂的贮存寿命；和/或(c)通过降低或消除该制剂的冷藏要求而为患者提供管理其治疗的更大灵活性（例如可操作脱离冷藏的制剂的时间更长）。此类稳定、更高浓缩和/或较低粘制剂也可用于侵入性较低的给药模式（例如皮下输注）。因此，仍然需要可提供连续和一致的大脑内多巴胺水平以有效治疗运动障碍，如帕金森病的改进的组合物和方法。本公开提供此类改进的组合物和方法。专利技术概述在一个方面中，本公开涉及在结构上符合式(I)的化合物：或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。在另一方面中，本公开涉及在结构上符合式(II)的化合物：或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。在另一方面中，本公开涉及包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐的药物组合产品。在另一方面中，本公开涉及包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。在某些方面中，该药物组合物可进一步包含在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐。在另一方面中，本公开涉及一种治疗患者的帕金森病或相关病症的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的包含在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和在结构上符合式(II)的第二化合物或其可药用盐的药物组合产品。在某些方面中，该方法包括在单一药物组合物中或在分开的药物组合物中给予在结构上符合式(I)的第一化合物或其可药用盐和在结构上符合式(II)的第二化合物。本领域技术人员在阅读此专利申请时可看出本公开的其它益处。下列段落中描述的公开的实施方案旨在例示本专利技术并且不应被视为缩窄本专利技术的范围。附图简述图1是左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯在7.4的pH下的溶解度和左旋多巴和卡比多巴的溶解度的曲线图。图2是在各种pH水平下来自左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯的4:1比率溶液的肼释放的曲线图。图3是比较Duopa®与左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率溶液之间的肼释放的曲线图。图4是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后大鼠的左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。图5是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后大鼠的卡比多巴血浓度的时间-浓度曲线。图6是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后大鼠的左旋多巴和卡比多巴的稳态血浓度的曲线图。图7是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率组合后大鼠的左旋多巴血浓度和左旋多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。图8是在给予Duopa®后人体中的左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。图9是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的4:1比率组合后大鼠的卡比多巴血浓度和卡比多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。图10是在以不同剂量比给予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的组合后小型猪的左旋多巴血浓度的时间-浓度曲线。图11是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷酸酯的15:1比率组合后小型猪的左旋多巴血浓度和左旋多巴4'-单磷酸酯血浓度的时间-浓度曲线。图12是在给予左旋多巴4'-单磷酸酯和卡比多巴4'-单磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：/n

【技术特征摘要】
20141021 US 62/0667711.药物组合物，其包含在结构上符合式(I)的第一化合物：



或其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R1和R2的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2；和
在结构上符合式(II)的第二化合物：



或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、-P(O)(OH)2和-R5-O-P(O)(OH)2；R5是C1-C4-烷基；R6是氢或C1-C4-烷基；且条件是R3和R4的至少一个是-P(O)(OH)2或-R5-O-P(O)(OH)2。


2.权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物是







。


3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述第一化合物是在结构上符合式(I-b)的化合物：

，
或其可药用盐。


4.权利要求1或2的药物组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：B卡迪纳尔戴维，VS陈，KE邓帕，BP恩赖特，RF亨利，R候，黄冶，AD哈特斯，RC克利克斯，SW克拉布，PR凯姆，劳彦斌，娄晓春，SE麦基，MA马图伦科，PT迈尔，CP米勒，J斯坦布利，EA沃伊特，Z王，张光中，VJ斯特拉，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国;US