一种羟氯喹的制备方法技术

本发明专利技术属于医药和化工技术领域，具体涉及羟氯喹的制备方法，该方法系将喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物；所述喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯的制备方法：（1）以4‑氯‑2‑硝基苯甲酸为原料，经氯化反应，制得酰氯，再与麦氏酸缩合，水解得到4‑氯‑2‑硝基苯乙酮；（2）4‑氯‑2‑硝基苯乙酮通过与N，N‑二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，即得喹啉中间体7‑氯‑4‑羟基喹啉磺酸酯。本发明专利技术原料易得，反应条件温和，不易发生副反应，避免了高温生产条件，降低了风险，中间体稳定性好，得到的羟氯喹产率高、纯度好，有利于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种羟氯喹的制备方法
本专利技术属于医药和化工
，具体涉及羟氯喹的制备方法。
技术介绍
羟氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，在临床应用中的是它的硫酸盐，即硫酸羟氯喹。硫酸羟氯喹(HydroxychloroquineSulfate)化学名为2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，化学结构式如下：硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，后在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快其胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。近年来的研究表明，羟氯喹对多种恶性肿瘤具有较好的抑制作用，可抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生长，调节肿瘤细胞MCF-7的蛋白乙酰化过程；还能抑制慢性淋巴细胞白血病细胞的活性，通过激活半胱氨酸天冬氨酸酶3(Caspase-3)和调节BCL-2蛋白与Bax蛋白的比例诱导癌细胞凋亡；还能使溶酶体和线粒体通透性增加，以此诱导细胞凋亡。作为一种自体吞噬抑制剂，羟氯喹通过抑制肿瘤细胞的自体吞噬作用，破坏肿瘤细胞的新陈代谢作用，抑制肿瘤细胞的生长。最近的临床研究结果表明，硫酸羟氯喹拥有体外抑制新冠病毒活性，在新冠肺炎的治疗中，成为抗病毒药物的有效药物之一，不仅能抑制新冠病毒侵入人体细胞，还能作为免疫抑制剂缓解病毒在病人体内引发的免疫风暴，减少对病人的伤害。有关硫酸羟氯喹制备的早期制备方法中，美国专利(US2546658)公开的反应过程如下：该工艺过程用苯酚做溶剂，以2,4-二氯喹啉为原料，通过与氨基侧链的缩合反应制得。该反应时间长(18h)，收率低(18.6％)，苯酚对人员和环境伤害较大。且产品杂质多、含量高而导致产品质量较低，无法保证临床应用。作为对上述专利内容的改进，加拿大专利(CA2561987)公开了一种制备硫酸羟氯喹的方法：在异丙醇中，120℃～130℃下通过2,4-二氯喹啉与氨基侧链的缩合反应制得，收率80％。在该方法中对产品的纯化过程非常繁杂，后处理中为了去除掉杂质进行了复杂的后处理过程，而且产生大量的废水，最终将单杂质控制在0.1％以下。操作繁琐，成本高，时间长，不利于工业化生产。在专利WO2005062723A2中公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：该方法中使用KI为催化剂，降低了反应温度，但反应时间过长(50h)，能耗大，不仅增加生产成本，还增加杂质产生，不利于工业化生产；后处理过程中，产物先制成磷酸盐，再用氢氧化铵碱化使产品游离出来，操作繁琐，并产生大量含磷废水，增加了“废水”处理压力；特别是最终产品通过柱层析制得，操作繁，成本高，不适合工业化大生产。在专利US5314894中也公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：该方法中使用高沸点的N-乙基二异丙胺既作反应的催化剂，又作反应溶剂，但溶剂回收困难，容易导致溶剂残留影响产品的纯化，并且缩合反应时间长(48h)，收率也较低(45.9％)。最终产品通过柱层析进行纯化，操作繁琐，成本高，不适合工业化大生产。近年来，国内有关羟氯喹的专利报导中(CN102050781B，CN103724261B，CN104230803B，CN109456266A)以4，7-二氯喹啉为起始原料，在碱作用下(如乙醇钠、N,N-二异丙基乙胺，氧化铝负载的氟盐或季铵盐)通过与羟氯喹侧链的缩合得到羟氯喹，有效提高了产品纯度(99.5％以上)，并控制了杂质(单杂≤0.1％)，但反应温度仍然比较高(120～130℃)，反应时间也较长(12～24小时)，致使生产成本较高。另外，在最近报导的专利文献(CN107266323A)中，公开一种硫酸羟氯喹的合成方法，该方法的反应过程如下：该方法以4-氨基-7-氯喹啉为原料，通过对甲基苯磺酰氯的磺化反应，得到活性中间体-磺酰胺，然后在四丁基溴化铵作用下与氯代侧链进行缩合反应，继而在硫酸作用下水解、酸化，得到硫酸羟氯喹。该工艺过程对羟氯喹的合成侧链进行了改进，并使得最后的缩合反应在较低温度下(60～65℃)得以进行，但4-氨基-7-氯喹啉原料价格贵，来源困难，致使羟氯喹的最终制备成本较高。上述各个路线都存在反应时间长、试剂毒性大、操作繁琐、污染环境、生产成本高、产品质量差等缺点，难以达到安全环保的绿色生产要求，缺乏市场竞争力，不适合工业化生产。尤其是随着产能的增加，环保成本急剧上升。因此，对制备羟氯喹啉的生产方法进行进一步的改进，以期获得简便、高选择性、高纯度、低成本的制备方法，是非常必要的。另一方面，作为羟氯喹合成过程中涉及的喹啉中间体4,7-二氯喹啉，在专利文献(CN103626699A)中以4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，经过水解、脱羧、氯代，三步反应得到4,7-二氯喹啉。该工艺过程涉及高温(230～250℃)及高毒性的三氯氧磷的使用，致使生产成本高，安全风险大。作为对上述制备4,7-二氯喹啉方法的改进，在最近报导的专利文献(CN110627716A)中，公开了一种以4-羟基-7-氯喹啉作为原料，三光气为氯代试剂的4,7-二氯喹啉的制备方法。但反应过程中难免导致氯化氢和光气的释放，因此对设备的腐蚀和环境的污染风险仍然很高。值得注意的是，作为已有制备4,7-二氯喹啉的现有方法，都涉及4-羟基-7-氯喹啉，并以此为最初的原料。在专利文献CN1847226A中公开了一种该原料的合成方法，该方法以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和间氯苯胺为起始原料，经过缩合、环化得以完成，如下所示：该方法在此制备过程中，环化阶段由于反应选择性的差异，不可避免产生以下位置异构体(曾令国，李勤耕，徐启贵，田睿，中南药学，2006，4(1)，28-29)，反应过程如下：在以上反应原理中，可以看到：制备羟氯喹氯所需的4,7-二氯喹啉代合成过程中，不可避免地含有异构体4,5-二氯喹啉的产生路径。该杂质的存在，无疑对羟氯喹的产生过程造成很大压力，也将影响产品的最终质量。尽管通过一些纯化手段可以对该产物实施进一步的纯化(CN109928925A，CN103626699A)，但也很难确保制备羟氯喹氯所需的中间体4,7-二氯喹啉的高质量。在化学化工生产过程中大量使用的有机溶剂不仅造成环境污染，而且造价昂贵，回收困难，不利于工业应用，因此，发展无毒、价廉的绿色溶剂对于化学工业是一个非常重要的课题。低共熔溶剂(DeepEutecticSolvent,DES)是近年发展起来的一种新型溶剂，与传统有机溶剂相比，具有不易挥发、不易燃、易储存、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟氯喹的制备方法，其特征在于，将喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物。/n

【技术特征摘要】
1.一种羟氯喹的制备方法，其特征在于，将喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链在低共熔溶剂中进行缩合反应，即得目的产物。


2.根据权利要求1所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述低共熔溶剂为氯化胆碱与尿素的组合物，其混合摩尔比为1:2。


3.根据权利要求2所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯与羟氯喹侧链的摩尔比是1:1～2。


4.根据权利要求3所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为20～120℃。


5.根据权利要求4所述羟氯喹的制备方法，其特征在于：所述喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯的制备方法如下：
（1）以4-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经氯化反应，制得酰氯，再与麦氏酸缩合，水解得到4-氯-2-硝基苯乙酮；
（2）步骤（1）所得4-氯-2-硝基苯乙酮通过与N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛的缩合反应、硝基还原环化、羟基保护反应，即得喹啉中间体7-氯-4-羟基喹啉磺酸酯。


6.根据权利要求5所述羟氯喹的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋也，
申请(专利权)人：北京成宇化工有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11