一种硫酸羟氯喹的纯化方法技术

本发明专利技术公开一种硫酸羟氯喹的纯化方法，所述方法包括步骤：(1)将硫酸羟氯喹粗品溶解于水或水和第一溶剂的混合溶剂，得到混合液I；(2)把第二溶剂加入混合液I中，回流析晶；(3)降温、过滤、干燥得到硫酸羟氯喹精品。本发明专利技术方法纯化效果优异，能获得纯度为99.5％以上，粒径Dx(90)≥200μm的硫酸羟氯喹，且操作简便、成本低廉、安全环保、适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸羟氯喹的纯化方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种硫酸羟氯喹的纯化方法。
技术介绍
硫酸羟氯喹，其结构式如下，其化学名称为(±)-2[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]-乙氨基]乙醇硫酸盐，CAS号为747-36-4，分子式为C18H26ClN3O·H2SO4。硫酸羟氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，于1956年在美国首先上市，用作抗疟药。1998年5月29日，美国FDA批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在风湿领域的临床应用越来越广泛，20世纪90年代以后，90％以上风湿病的临床治疗均选用硫酸羟氯喹，其结构如下：目前控制硫酸羟氯喹质量常用方法是通过重结晶提高羟氯喹的纯度，然后用高纯度的羟氯喹与硫酸成盐，过滤得到硫酸羟氯喹。质量控制只从源头进行了控制，而成品控制一直没有合适的方法，制备过程很难完全满足GMP的要求，并且硫酸羟氯喹药品容易出现有关物质、澄清度、酸度和晶型不合格等异常情况，对于这些异常情况目前还没有文献资料报道相关的解决方法。因此，需要一种硫酸羟氯喹成品的纯化方法，以提供高纯度的硫酸羟氯喹。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种产品纯度在99.5％以上，最大已知单杂≤0.1％，最大未知单杂≤0.05％，总杂≤0.50％，粒径Dx(90)≥200μm的硫酸羟氯喹的纯化方法。本专利技术的第一方面，提供了一种硫酸羟氯喹的纯化方法，所述方法包括步骤：(1)将硫酸羟氯喹粗品溶解于水或水和第一溶剂的混合溶剂，得到混合液I；(2)把第二溶剂加入混合液I中，回流析晶；(3)降温、过滤、干燥得到硫酸羟氯喹精品。在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、二甲基亚砜、或其组合。在另一优选例中，所述第一溶剂选自甲醇或乙醇，较佳地，乙醇。在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、或其组合。在另一优选例中，所述混合溶剂中水与所述第一溶剂的体积比为1:0-10，较佳的1:1-5，更佳地，1:2-4，最佳地，1:3-4。在另一优选例中，所述硫酸羟氯喹粗品与所述水的重量比为1:0.5-5，较佳的，1:1-3，更佳地,1:1-2。在另一优选例中，所述溶解的温度为0-100℃，较佳地，30-90℃，更佳地，50-80℃，最佳地，60-80℃。在另一优选例中，所述溶解在搅拌下进行。在另一优选例中，得到的硫酸羟氯喹精品的X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：12.9±0.2°、16.9±0.2°、17.1±0.2°、17.5±0.2°、19.9±0.2°、21.3±0.2°、23.5±0.2°、23.9±0.2°、26.7±0.2°。在另一优选例中，所述硫酸羟氯喹粗品与所述第二溶剂的重量体积(g/mL)比为1:5-15，较佳的1:6-12，更佳地，1:8-10。在另一优选例中，步骤(2)中，在所述回流析晶后，还包括步骤：(2-1)降温，继续析晶。在另一优选例中，步骤(2-1)中，所述析晶具有一个或多个下述特征：1)所述析晶的温度为10-50℃，较佳地20-40℃，更佳地30-40℃；2)所述析晶的时间为1-24h，较佳地3-22h，更佳地3-15h。在另一优选例中，所述回流析晶具有一个或多个下述特征：1)所述回流析晶的温度为60-90℃，较佳地60-80℃，更佳地75-80℃；2)所述回流析晶的时间为0.5-5h，较佳地0.5-3h，更佳地0.5-2h。在另一优选例中，所述回流析晶为搅拌回流析晶或静置回流析晶；在另一优选例中，所述硫酸羟氯喹精品具有一个或多个下述特征：1)所述硫酸羟氯喹精品的纯度≥99.5％；2)所述硫酸羟氯喹精品的最大已知单杂含量≤0.1％；3)所述硫酸羟氯喹精品的最大未知单杂含量≤0.05％；4)所述硫酸羟氯喹精品的总杂含量≤0.50％；5)所述硫酸羟氯喹精品的粒径Dx(90)为200-450μm；百分比以所述硫酸羟氯喹精品总质量计。在另一优选例中，所述已知单杂选自：欧洲药典中硫酸羟氯喹质量标准规定的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F或杂质G。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，开发了一种溶解后，在回流温度下析晶得到产品的硫酸羟氯喹的纯化方法，令人惊讶地，本专利技术的纯化方法制得的硫酸羟氯喹产品纯度≥99.5％，最大已知单杂含量≤0.1％％，最大未知单杂含量≤0.05％，总杂含量≤0.50％，粒径Dx(90)≥200μm，结晶收率在84％以上，不仅纯度高，收率高，而且晶体粒径大，而粒径大可有效控制药物的溶出速率。在此基础上完成本专利技术。纯化方法本专利技术提供了一种硫酸羟氯喹的纯化方法，所述方法包括步骤：(1)将硫酸羟氯喹粗品溶解于水或水和第一溶剂的混合溶剂，得到混合液I；(2)把第二溶剂加入混合液I中，回流析晶；(3)降温、过滤、干燥得到硫酸羟氯喹精品。在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、二甲基亚砜、或其组合。在另一优选例中，所述混合溶剂中水与所述第一溶剂的体积比为1:0-10，较佳的1:1-5，更佳地，1:2-4，最佳地，1:3-4。在另一优选例中，所述硫酸羟氯喹粗品与所述水的重量比为1:0.5-5，较佳的，1:1-3，更佳地,1:1-2。在另一优选例中，所述溶解的温度为0-100℃，较佳地，30-90℃，更佳地，50-80℃，最佳地，60-80℃。在另一优选例中，所述硫酸羟氯喹粗品与所述第二溶剂的重量体积(g/mL)比为1:5-15，较佳的1:6-12，更佳地，1:8-10。在另一优选例中，步骤(2)中，在所述回流析晶后，还包括步骤：(2-1)降温，继续析晶。在另一优选例中，步骤(2-1)中，所述析晶具有一个或多个下述特征：1)所述析晶的温度为10-50℃，较佳地20-40℃，更佳地30-40℃；2)所述析晶的时间为1-24h，较佳地3-22h，更佳地3-15h。在另一优选例中，所述回流析晶具有一个或多个下述特征：1)所述回流析晶的温度为60-90℃，较佳地60-80℃，更佳地75-80℃；2)所述回流析晶的时间为0.5-5h，较佳地0.5-3h，更佳地0.5-2h。本专利技术的优点：1.本专利技术方法的纯化效果优异，得到的硫酸羟氯喹产品纯度≥99.5％，最大已知单杂含量≤0.1％，最大未知单杂含量≤0.05％，总杂含量≤0.50％，粒径Dx(90)≥200μm。2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸羟氯喹的纯化方法，其特征在于，所述方法包括步骤：/n(1)将硫酸羟氯喹粗品溶解于水或水和第一溶剂的混合溶剂，得到混合液I；/n(2)把第二溶剂加入混合液I中，回流析晶；/n(3)降温、过滤、干燥得到硫酸羟氯喹精品。/n

【技术特征摘要】
1.一种硫酸羟氯喹的纯化方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将硫酸羟氯喹粗品溶解于水或水和第一溶剂的混合溶剂，得到混合液I；
(2)把第二溶剂加入混合液I中，回流析晶；
(3)降温、过滤、干燥得到硫酸羟氯喹精品。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、二甲基亚砜、或其组合。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、或其组合。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂中水与所述第一溶剂的体积比为1:0-10，较佳的1:1-5，更佳地，1:2-4，最佳地，1:3-4。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫酸羟氯喹粗品与所述水的重量比为1:0.5-5，较佳的，1:1-3，更佳地，1:1-2。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶解的温度为0-100℃，较佳地，30-90℃，更佳地，50-80℃，最佳地，60-80℃。


7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，得到的硫酸羟氯喹精品的X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ...

【专利技术属性】
技术研发人员：文勇，罗军，王果，马玉涛，仇波，肖飞，
申请(专利权)人：欣凯医药化工中间体上海有限公司，欣凯医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31