一种高纯度高收率的硫酸羟氯喹产业化制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度高收率的硫酸羟氯喹产业化制备方法，所述方法反应条件温和，采用醇类有机溶剂，在80~100℃条件下进行反应，反应温度不大于100℃，无需氮气保护，适合工业化生产，该方法制备得到的羟氯喹收率≥85%，纯度≥99.70%，最大单杂小于0.10%；所制备的羟氯喹可进一步成盐，所制备得到的盐纯度≥99.8%，最大单杂小于0.1%。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度高收率的硫酸羟氯喹产业化制备方法
本专利技术属于有机化学合成
，涉及羟氯喹及其盐的制备方法，所述的羟氯喹的化学名称为2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇。
技术介绍
硫酸羟氯喹（HydroxychloroquineSulfate），化学命名为2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，化学结构如式I所示，羟氯喹为其游离碱，在临床上用于类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变，目前正在开展用于新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）的治疗。专利文献CN102050781B、CN103724261B、CN104230803B、CN108658858A、CN107266323B、CN108689929A、CN109456266A、CN109280029A、CN110283121A、US2546658、CA2561987A1、WO2005062723A2、US5314894、WO2010027150等公开了羟氯喹的制备方法。所报道的多以4,7-二氯喹啉(式II)和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(式III)为反应物，经缩合反应制备得到羟氯喹，进一步成盐制备得到硫酸羟氯喹。其中缩合反应存在的主要问题是反应温度高，多在120℃以上进行反应，温度过低，反应不完全，而在120℃以上反应，尤其在125℃以上反应，随着反应时间延长，脱乙基产物和氮氧化物杂质显著增加，而反应时间短时，又存在转化不完全的问题。专利CN104230803B公开了以醇钠为催化剂，酯类为反应溶媒，分阶段升温，制备羟氯喹的方法。该方案采用分阶段升温，先升温至110℃，再升温至120℃~122℃，然后在此温度下反应。当温度低于120℃时，反应不完全，4,7-二氯喹啉约有15%以上无法转化，当温度高于125℃时，脱乙基杂质及氮氧化物含量明显增大，在产业化生产时，反应效果更差。该方案，由于高温反应时，溶剂已经完全蒸出，为无溶剂反应，在工业化生产上存在很大风险，在无溶媒的条件下，由于物料传热系数低，反应釜边缘温度和中心温差大，因此易造成物料反应不均一，或出现局部物料反应不完全，或出现局部杂质量明显增高，不利于产业化生产，难以保证批次间质量的稳定性。制备羟氯喹的现有技术中，所制备的羟氯喹或收率低，或纯度低，所制备高纯度或高收率的羟氯喹的方法或反应条件苛刻，或操作繁琐，重现性低，不适于产业化生产。针对缩合反应现有技术中存在的问题，本专利技术人进行了广泛的研究，开发了一种适合工业化生产的缩合反应工艺，该工艺反应条件及操作可控性强，反应条件温和，反应温度不大于100℃，产品收率及质量重现性高；该工艺所制备的羟氯喹收率≥85%，纯度≥99.70%；进一步地，采用本专利技术羟氯喹可制备成盐，优选所得的硫酸羟氯喹收率≥90%，纯度≥99.80%。
技术实现思路
针对羟氯喹现有技术制备方法中存在的问题，专利技术人进行了广泛的研究，反应温度过高及反应时间长，杂质量大幅提高，而反应温度低，4,7-二氯喹啉转化率低，最终产品不易精制或收率低，或为获得高纯度产品，操作繁琐，条件不易控制，重复性低，不适合工业化生产。本专利技术人意外发现，采用醇类有机溶剂，在80~100℃条件下，可以高收率和高纯度的制备得到羟氯喹，所采用的方法可操作性强，适于工业化生产。本专利技术制备羟氯喹的反应式如下：本专利技术提供了一种羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的方法包括将4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺在醇类有机溶剂，80℃~100℃下反应，反应结束经后处理及精制得到羟氯喹；其中所述的4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比为1:1.1~1.5，优选1:1.1~1.2；其中所述的醇类有机溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选乙二醇；其中所述的醇类有机溶剂与4,7-二氯喹啉的重量比为1:2~5，优选1:3~4；其中所述的后处理为采用碱性水溶液对反应液进行碱化，碱化后采用卤代烃进行萃取，所述的卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种，其中所述的4,7-二氯喹啉与所述的卤代烷烃的重量比为1:2~5，优选1:3~4，萃取后浓缩至干；其中所述的精制是采用酯类有机溶剂精制，所述的酯类有机溶剂选自乙酸乙酯，甲酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯。优选地，所述的方法包括，将5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺、4,7-二氯喹啉及醇类有机溶剂加入反应釜中，升温加热至80℃~100℃反应，反应结束后，加入碱性水溶液进行碱化，加入卤代烷烃进行萃取，浓缩至干得到油状物，对油状物采用酯类有机溶剂进行精制，干燥得到羟氯喹；其中所述的4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比、所述的醇类有机溶剂、所述的醇类有机溶剂与4,7-二氯喹啉的重量比、所述的卤代烃、所述的4,7-二氯喹啉与所述的卤代烷烃的重量比、所述的精制如上所述。本专利技术还提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，所述的方法包括，采用本专利技术所制备的羟氯喹在醇类有机溶剂中与硫酸成盐制备得到，其中所述的硫酸的质量分数为70%~90%，优选90%。本专利技术所称的羟氯喹侧链为式III化合物，即5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺。本专利技术所提供的羟氯喹的制备方法，反应温度不大于100℃，无需氮气保护，很好的解决了现有技术中反应温度低，转化率低，反应温度高，氮氧化物、脱乙基杂质等显著增加的问题，所提供的制备方法得到的羟氯喹收率≥85%，纯度≥99.70%，最大单杂小于0.1%，反应条件容易控制，适合工业化生产。采用本专利技术所制备的羟氯喹可进一步制备得到羟氯喹药学上可用的盐，优选磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐，更优选硫酸盐，所制备得到的羟氯喹药学上可用的盐纯度≥99.8%，最大单杂小于0.1%。附图图1实施例3羟氯喹纯度HPLC谱图图2实施例6硫酸羟氯喹纯度HPLC谱图具体实施方式本专利技术羟氯喹及其盐纯度的检测方法如下：色谱条件仪器：高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平；色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱；流速：1.0ml/min；检测波长：242nm；进样量：20μl；柱温：35℃；流动相A：乙腈：水：磷酸（100:900:2，V/V/V）;流动相B：乙腈：水：磷酸（800:200:1，V/V/V）;按以下梯度洗脱：实施例1羟氯喹的制备将羟氯喹侧链260g，4,7-二氯喹啉250g，乙二醇125g加入反应釜中，搅拌，升温至80℃搅拌反应25h。反应结束后降温至25℃以下加入5%氢氧化钠溶液250g，二氯甲烷萃取（500g×2次），合并二氯甲烷层，洗涤分液后浓缩得到油状本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟氯喹制备方法，其特征在于，包括将4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺在醇类有机溶剂，80℃~100℃下反应，反应结束经后处理及精制得到羟氯喹。/n

【技术特征摘要】
1.一种羟氯喹制备方法，其特征在于，包括将4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺在醇类有机溶剂，80℃~100℃下反应，反应结束经后处理及精制得到羟氯喹。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺、4,7-二氯喹啉及醇类有机溶剂加入反应釜中，升温加热至80℃~100℃反应，反应结束后，加入碱性水溶液进行碱化，加入卤代烷烃进行萃取，浓缩至干得到油状物，对油状物采用酯类有机溶剂进行精制，干燥得到羟氯喹。


3.根据权利要求2所述的方法，所述的4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比为1:1.1~1.5。


4.根据权利要求2所述的方法，所述的醇类有...

【专利技术属性】
技术研发人员：覃志俊，董雪林，蔡强，胡双龙，李光辉，吴挺强，吉秀球，焦慎超，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44