【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少新抗原的接合表位呈递相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月22日提交的美国临时申请62/590,045的权益和优先权，所述专利全文出于所有目的以引用方式并入。
技术介绍
基于肿瘤特异性新抗原的治疗性疫苗作为新一代个性化癌症免疫疗法具有广阔的前景。1–3鉴于产生新抗原的可能性相对较高，具有高突变负荷的癌症，如非小细胞肺癌(NSCLC)和黑素瘤成为此类疗法的特别值得关注的靶标。4,5早期有证据显示，基于新抗原的疫苗接种能够引起T细胞反应6并且靶向新抗原的细胞疗法在某些情况下能够在选择的患者中引起肿瘤消退。7I类MHC和II类MHC对T细胞反应具有影响70-71。新抗原疫苗设计的一个问题是在受试者肿瘤内存在的众多编码突变中，哪种突变可以产生“最佳的”治疗性新抗原，例如能够引起抗肿瘤免疫并使肿瘤消退的抗原。提出的初步方法并入了使用下一代测序的基于突变的分析、RNA基因表达和候选新抗原肽的MHC结合亲和力预测8。然而，提出的这些方法都无法模拟整个表位产生过程，所述过程除含有基因表达和MHC结合外，还含有许多步骤(例如TAP...
【技术保护点】
1.一种鉴别新抗原疫苗的盒序列的方法，其包括：/n对于患者，从所述受试者的肿瘤细胞和正常细胞获得外显子组、转录组或全基因组肿瘤核苷酸测序数据中的至少一种，其中所述核苷酸测序数据被用于获得表示通过比较来自所述肿瘤细胞的核苷酸测序数据和来自所述正常细胞的核苷酸测序数据所鉴别的新抗原集合中每一者的肽序列的数据，其中每种新抗原的所述肽序列包含至少一个使其不同于从所述受试者的正常细胞鉴别的相应野生型亲本肽序列的变化，并且包含关于构成所述肽序列的多个氨基酸和所述肽序列中所述氨基酸的位置集合的信息；/n使用计算机处理器将所述新抗原的所述肽序列输入机器学习的呈递模型中以生成所述新抗原集合的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171122 US 62/590,0451.一种鉴别新抗原疫苗的盒序列的方法，其包括：
对于患者，从所述受试者的肿瘤细胞和正常细胞获得外显子组、转录组或全基因组肿瘤核苷酸测序数据中的至少一种，其中所述核苷酸测序数据被用于获得表示通过比较来自所述肿瘤细胞的核苷酸测序数据和来自所述正常细胞的核苷酸测序数据所鉴别的新抗原集合中每一者的肽序列的数据，其中每种新抗原的所述肽序列包含至少一个使其不同于从所述受试者的正常细胞鉴别的相应野生型亲本肽序列的变化，并且包含关于构成所述肽序列的多个氨基酸和所述肽序列中所述氨基酸的位置集合的信息；
使用计算机处理器将所述新抗原的所述肽序列输入机器学习的呈递模型中以生成所述新抗原集合的数字呈递可能性集合，所述集合中的每个呈递可能性表示相应新抗原由一个或多个MHC等位基因呈递在所述受试者的肿瘤细胞表面上的可能性，所述机器学习的呈递模型包括：
至少基于训练数据集鉴别的多个参数，所述训练数据集包含：
对于样品集合中的每个样品，标记，其通过测量结合至鉴别为存在于所述样品中的MHC等位基因集合中的至少一个MHC等位基因的肽的存在的质谱法获得；
对于每个所述样品，训练肽序列，其包含有关构成所述训练肽序列的多个氨基酸和所述训练肽序列中所述氨基酸的位置集合的信息；以及
一个函数，其表示作为输入接收的所述新抗原的所述肽序列与作为输出生成的所述呈递可能性之间的关系；
对于所述受试者，鉴别来自所述新抗原集合的新抗原治疗子集，所述新抗原治疗子集对应于具有高于预定阈值的呈递可能性的新抗原的预定数目；以及
对于所述受试者，鉴别包含串接的治疗性表位的序列的盒序列，所述治疗性表位各自包含所述新抗原治疗子集中相应新抗原的肽序列，其中所述盒序列基于跨越一对或多对相邻治疗性表位之间的相应接合部的一个或多个接合表位的呈递来鉴别。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个接合表位的所述呈递基于通过将所述一个或多个接合表位的序列输入所述机器学习的呈递模型中所生成的呈递可能性来确定。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个接合表位的所述呈递基于所述受试者的所述一个或多个接合表位与所述一个或多个MHC等位基因之间的结合亲和力预测来确定。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个接合表位的所述呈递基于所述一个或多个接合表位的结合稳定性预测来确定。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个接合表位包括与第一治疗性表位的序列和串接在所述第一治疗性表位之后的第二治疗性表位的序列重叠的接合表位。
6.如权利要求1所述的方法，其中连接子序列置于第一治疗性表位与串接在所述第一治疗性表位之后的第二治疗性表位之间，并且所述一个或多个接合表位包括与所述连接子序列重叠的接合表位。
7.如权利要求1所述的方法，其中鉴别所述盒序列包括：
对于每对排序的治疗性表位，确定跨越所述一对排序的治疗性表位之间的所述接合部的接合表位集合；以及
对于每对排序的治疗性表位，确定指示所述排序对的所述接合表位集合在所述受试者的所述一个或多个MHC等位基因上的呈递的距离度量。
8.如权利要求1所述的方法，其中鉴别所述盒序列包括：
生成对应于所述治疗性表位的不同序列的候选盒序列集合；
对于每个候选盒序列，基于所述候选盒序列中每对排序的治疗性表位的所述距离度量确定所述候选盒序列的呈递评分；以及
选择与具有低于预定阈值的呈递评分相关联的候选盒序列为所述新抗原疫苗的所述盒序列。
9.如权利要求8所述的方法，其中随机生成所述候选盒序列集合。
10.如权利要求7所述的方法，其中鉴别所述盒序列还包括：
解出以下优化问题中xkm的值：
xkk＝0，k＝1，2，...，v+1
其中v对应于新抗原的预定数目，k对应于治疗性表位并且m对应于串接在所述治疗性表位之后的相邻治疗性表位，并且P是由下式得到的路径矩阵：
其中D为vxv矩阵，其中元素D(k，m)指示所述一对排序的治疗性表位k，m的距离度量；以及
基于xkm的所述解出值来选择所述盒序列。
11.如权利要求1所述的方法，其还包括制造或已制造包含所述盒序列的肿瘤疫苗。
12.一种鉴别新抗原疫苗的盒序列的方法，其包括：
对于患者，从所述受试者的肿瘤细胞和正常细胞获得外显子组、转录组或全基因组肿瘤核苷酸测序数据中的至少一种，其中所述核苷酸测序数据被用于获得表示通过比较来自所述肿瘤细胞的核苷酸测序数据和来自所述正常细胞的核苷酸测序数据所鉴别的新抗原集合中每一者的肽序列的数据，其中每种新抗原的所述肽序列包含至少一个使其不同于从所述受试者的所述正常细胞鉴别的相应野生型亲本肽序列的变化，并且包含关于构成所述肽序列的多个氨基酸和所述肽序列中所述氨基酸的位置集合的信息；
对于所述受试者，鉴别来自所述新抗原集合的新抗原治疗子集；以及
对于所述受试者，鉴别包含串接的治疗性表位的序列的盒序列，所述治疗性表位各自包含所述新抗原治疗子集中相应新抗原的肽序列，其中所述盒序列基于跨越一对或多对相邻治疗性表位之间的相应接合部的一个或多个接合表位的呈递来鉴别。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述一个或多个接合表位的所述呈递基于通过将所述一个或多个接合表位的序列输入机器学习的呈递模型所生成的呈递可能性来确定，所述呈递可能性指示所述一个或多个接合表位由一个或多个MHC等位基因呈递在所述患者的肿瘤细胞表面上的可能性，所述呈递可能性集合已至少基于所接收的质谱数据来鉴别。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述一个或多个接合表位的所述呈递基于所述受试者的所述一个或多个接合表位与一个或多个MHC等位基因之间的结合亲和力预测来确定。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述一个或多个接合表位的所述呈递基于所述一个或多个接合表位的结合稳定性预测来确定。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述一个或多个接合表位包括与第一治疗性表位的序列和串接在所述第一治疗性表位之后的第二治疗性表位的序列重叠的接合表位。
17.如权利要求12所述的方法，其中连接子序列置于第一治疗性表位与串接在所述第一治疗性表位之后的第二治疗性表位之间，并且所述一个或多个接合表位包括与所述连接子序列重叠的接合表位。
18.如权利要求12所述的方法，其中鉴别所述盒序列包括：
对于每对排序的治疗性表位，确定跨越所述一对排序的治疗性表位之间的所述接合部的接合表位集合；以及
对于每对排序的治疗性表位，确定指示所述排序对的所述接合表位集合在所述受试者的所述一个或多个MH...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·布里克沙利文，T·F·鲍彻，R·耶冷斯凯，J·巴斯比，
申请(专利权)人：磨石肿瘤生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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