一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物,如下通式I，其中R为C1‑C8的烷氧基，所述烷氧基为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基。本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法、在抗菌方面的用途以及将其作为温度敏感型原位凝胶组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途，属于药物化学领域
技术介绍
自1962年奈啶酸(JMedPharmChem1962，5：1063-1065)问世以来，经过40多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，有近20个品种广泛应用于临床。非那沙星(Finafloxacin)为pH激活氟喹诺酮，由拜耳公司创制，许可给MerLion制药公司和爱尔康公司开发。MerLion制药公司开发非那沙星用于治疗酸性环境相关的严重细菌性感染，包括：泌尿道感染(urinarytractinfections,UTIs)和幽门螺杆菌感染。在微酸性环境(pH5.0～6.0)，非那沙星具有最佳疗效，而其它氟喹诺酮在此环境下失去活性。非那沙星高度选择作用于细菌Ⅱ型拓扑异构酶，包括：DNA螺旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ。外用非那沙星混悬滴耳液由爱尔康公司(现为诺华公司的一个部门)开发，于2014年12月17日在美国获得FDA批准用于治疗由铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌敏感菌引起的急性外耳炎(个体年龄≥1岁)，2015年1月，诺华公司报道，不打算商业化非那沙星混悬滴耳液。2016年3月，非那沙星混悬滴耳液在加拿大也获得批准，商品名：Xtoro。非那沙星口服剂和静脉注射剂用于治疗复杂UTI和肾盂肾炎的Ⅱ期临床试验在德国和波兰进行，非那沙星口服剂用于治疗非复杂性UTI临床试验在德国和新加坡进行。非那沙星口服剂作为联合用药方案中的一部分治疗幽门螺杆菌感染的Ⅱ期临床试验在德国进行。Ⅰ期临床试验已在瑞士、英国和美国完成，重点研究了非那沙星的安全性、药代动力学和在尿液、肺组织中的杀菌活性。温度敏感型原位凝胶是一种高分子聚合物材料，其在贮存期间呈液态，一定条件下滴入眼内后形成半固体状态的凝胶，适合作为眼部给药系统的载体，使药物在眼部的滞留时间延长，延缓药物释放，提高生物利用度。但作为凝胶基质的泊洛沙姆用量较多，一般为10-40％(重量百分比)，如果减少泊洛沙姆用量时，胶凝温度上升且不能胶凝成型；并且经过泪液稀释后失去胶凝能力，同时会因为温度较低对敏感组织刺激使人体产生不适。因此，需要开发一种能够减少泊洛沙姆用量的具有优异抗菌活性的含硅氧烷的氟喹诺酮化合物并用于温敏型原位凝胶中。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种下面通式I的制备含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物：其中R为C1-C8的烷氧基。所述烷氧基为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基；本专利技术的第二目的在于提供一种下面通式I含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物的制备方法；本专利技术的第三目的在于含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物在制备抗菌药物中的应用；本专利技术的第四目的在于提供一种温度敏感型原位凝胶组合物及其制备方法。本专利技术中，更优选的化合物I可为如下任一结构：本专利技术还提供了上述式I化合物的合成方法，包括如下步骤：1)称取一定量化合物1，碳酸钾与氯三烷氧基硅烷2，以乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色油状物，为化合物II；2)称取一定量化合物II，溶于甲醇中，加入碳酸氢钠，滴加化合物4所示化合物溶于二氯甲烷的溶液，升温回流4h，降温，加50ml水，分出有机相；将有机相蒸干，得到化合物I，反应合成路线如下：其中，化合物1可以采用任何公知的方法获得，例如，可参考：“非那沙星合成图解”，李强等，WorldNotesonAntibiotics，第36卷第5期，第228-231页，2015年；化合物4可参考：“非那沙星合成图解”，李强等，WorldNotesonAntibiotics，第36卷第5期，第228-231页，2015年；CN101522662A,公开日：2009年09月02日。本专利技术还提供了以上述式I结构的化合物为有效成分的抗菌组合物，可将该化合物与可药用的辅料如赋形剂、稀释剂等混合制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或凝胶等剂型。上述抗菌组合物即药物制剂可通过常规方法制备。所述的辅料可包括赋形剂如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；偏硅酸镁铝；磷酸钙；碳酸钙；粘合剂如明胶、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；崩解剂如羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸；稳定剂如对羟基本甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等；矫味剂如常用的甜味剂、酸味剂和香料等，稀释剂和注射液用溶剂如水、乙醇和甘油等；温敏凝胶基质如泊洛沙姆407和泊洛沙姆188等。进一步优选为制备成温度敏感型原位凝胶组合物。所述温度敏感型原位凝胶组合物，包括以重量百分比计的以下原料：权利要求1-2任一项所述的含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物0.1～1％、温敏凝胶基质0.1％～5％、渗透促进剂0.1-5％、pH调节剂0.1-5％、其余为水；所述温敏凝胶基质为泊洛沙姆；所述渗透促进剂为聚乙二醇；所述pH调节剂为氢氧化钠。与现有技术相比，本专利技术的含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物是一类结构新颖的喹诺酮类化合物，并且具有高效的抗菌活性，合成方法操作简单易合成，得到化合物能制成温度敏感型原位凝胶组合物，其组成物中泊洛沙姆用量大大减少，胶凝温度上升时，能够形成凝胶；在与模拟泪液稀释后胶凝能力并未明显减弱，凝胶温度接近人体体表温度，对敏感组织无刺激。附图说明图1为通式I化合物；图2为化合物I1的核磁图谱；图3为化合物I2的核磁图谱；图4为化合物I3的核磁图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步具体详细描述，但不限定本专利技术的保护范围。实施例1：II1的合成称取一定量0.05mol化合物1，3.2g碳酸钾与0.045mol氯三甲氧基硅烷，500ml乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色油状物3.65g，收率32.7％；ESI-HRMS(m/z)[M+H]+:C9H20N2O4Si:249.12。实施例2：化合物I1称取0.01mol化合物II1，溶于250ml甲醇中，加入1g碳酸氢钠，滴加入含有0.01mol化合物4的200ml二氯甲烷溶液，升温回流4h，降温，加50ml水，分出有机相；将有机相蒸干，得到白色固体1.48g，收率27.14％；ESI-HRMS(m/z)[M+H]+:C24H27FN4O8Si:547.18；1HNMR(500MHz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物，如下通式I：/n

【技术特征摘要】
1.一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物，如下通式I：

其中R为C1-C8的烷氧基；所述烷氧基为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基。


2.根据权利要求1所述的含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物，其特征在于，所述烷氧基为：甲氧基、乙氧基、丙氧基。


3.权利要求1-2任一项所述的含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)称取一定量化合物1，碳酸钾与氯三烷氧基硅烷2，以乙腈作为溶剂，80℃油浴加热，搅拌回流反应12h；向反应体系加入适量去离子水溶解，用CH2Cl2萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，用CH2Cl2/CH3OH进行柱层析纯化，得白色油状物，为化合物II；
反应合成路线如下：

【专利技术属性】
技术研发人员：孙思雨，邢亚群，汪秀秀，吴小祥，李关宝，唐伟，董清清，
申请(专利权)人：蚌埠医学院第二附属医院，
类型：发明
国别省市：安徽;34